加速肝病发展进程？快查查你的这项指标减少了吗？
在我国，85%的肝细胞癌是由乙肝病毒慢性感染所引起。血小板减少是慢性肝病常见并发症之一，那么，血小板减少+肝癌/有创操作/慢性肝病，究竟会带来哪些影响？今天，吉林省肿瘤医院王徽教授，山东大学、山东第一医科大学刘军教授，北京大学第一医院邹英华教授，四川大学华西医院唐红教授，四位专家联袂讲解：“肝病与血小板的那些事”！
近年来，肿瘤领域研究表明，血小板作为人体最重要的循环细胞之一，在肝癌的发生发展中具有极其重要的作用，除此之外，血小板也是体内血栓的核心因素，血小板的产生和清除等生理过程与肝脏密切相关。门静脉癌栓是原发性肝癌最主要的侵犯转移方式，有相关研究结果显示，肝癌门静脉癌栓患者伴发血小板计数增高者仅有3.2%，远低于伴血小板计数减少的20.9%的伴发率[1]。“肝癌+血小板减少=雪上加霜？”吉林省肿瘤医院介入中心主任王徽教授围绕这一话题进行了分享。
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Q1：许多肝癌患者检查报告显示血小板减少，您可以分析下其血小板减少的原因吗？
王徽教授：究其原因，一方面是因为肝脏与血小板生成关系密切，由于肝脏合成功能下降而促使血小板生成素减少；另一方面是由于肝癌多有肝硬化或肝纤维化，容易导致门静脉压力改变并进一步引起脾脏的改变使其发生脾功能亢进，而脾功能亢进容易引起血小板破坏增多而发生血小板数量减少[1]。另外，肝癌患者行肝动脉化疗栓塞术治疗对骨髓的抑制作用也可造成血小板的减少。随着现代医学的发展，更多的机制也将被揭示和阐明。
Q2：肝癌患者若并发血小板减少，会导致什么样的不良影响呢？
王徽教授：伴有血小板减少的癌栓患者肝硬化发生概率高于血小板正常的癌栓患者。临床上有现象表明，对于肝功能相对较好的肝癌患者发生转移的几率较高，此现象表明血小板的减少参与了肝癌的发生发展过程。
Q3：肝癌患者若伴发血小板减少，在日常生活中需要注意什么？
王徽教授：重视病因治疗的同时，也需要及时戒酒、减肥、停用肝毒药物，对于患者改善甚至逆转肝组织学损伤、降低门静脉压力、缓解脾脏肿大和提升血小板数量都有积极的意义[2]。同时进食软质食物，防止食管胃底静脉曲张出血。
Q4：针对伴发血小板减少的肝癌患者有没合适的治疗药物？
王徽教授：重组人白介素-11(rh IL-11)、TPO在过往主要应用在治疗肿瘤化疗相关性血小板减少症。在慢性肝病引起的血小板减少症领域，最近兴起了一股血小板热，主要集中在2020年上市的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。作为全球以及国内上市的首个慢性肝病血小板减少症治疗药物—苏可欣（马来酸阿伐曲泊帕），不同于以往的药物治疗机制，特异性靶向作用于巨核细胞前体或巨核细胞上TPO受体的跨膜域，诱导其增殖和分化以增加血小板的产生[4]，可协同体内TPO，有效提高血小板计数。肝癌患者的治疗手段有可能涉及到肝切、肝移植、TACE、TIPS、HAIC等多种侵入性操作，而这些肝癌的患者常伴有血小板减少症。从苏可欣获批适应证的III期临床研究以及我们中心自己应用的数据来看，能为肝癌患者快速提高血小板计数，口服5天，4天起效，10-13天达峰，在手术/侵入性操作当天血小板计数倍增，为肝癌患者围术手术期提供保障，降低血小板输注比例及出血风险，保障围手术期安全。
参考文献
[1]程玉强. 血小板在肝癌门静脉癌栓形成中的作用机制研究[D].中国人民解放军海军军医大学,2018.
[2]唐承薇.慢性肝病与血小板减少:临床处理观念的转变[J].实用肝脏病杂志,2019,22(04):457-458.
[3]刘明昌,程朋,陈滔,李焱,张小龙.百杰依治疗原发性肝癌(HCC)的肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗后导致血小板减少症的疗效观察[J].中国医学装备,2014,11(S1):256-257.
[4]徐昌静,刘鑫,钟小燕,王述蓉,黄毅岚.阿伐曲泊帕治疗慢性肝病血小板减少症的疗效与安全性的系统评价[J].中国新药与临床杂志,2020,39(11):688-692.
肝硬化是慢性肝病的最终转归之一，不同原因导致的肝硬化均可伴发血小板减少症。慢性肝病患者有时不可避免需进行有创的外科治疗，如为克服门静脉高压需行TIPS手术。血小板降低会导致患者凝血功能障碍，所以慢性肝病并发血小板减少症会导致患者外科手术治疗及临床常规检查变得比较棘手。血小板减少的肝硬化患者能否接受外科手术？山东省立医院刘军教授在此为大家揭秘。
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Q1：慢性肝病相关血小板减少症（CLDT）一般可通过药物来纠正血小板计数，但某些患者使用后却效果不佳，外科手术干预是否能解决此类问题？外科手术是纠正慢性肝病患者血小板减少的有效措施，那目前临床上主要使用外科手术方式有哪些？
刘军教授：慢性肝病是一大类疾病，在我们中国，最多见的是肝炎、肝硬化，在肝硬化的基础上导致了门静脉高压症，或者是演化为肝癌，或者是酒精性的肝硬化、先天性肝病等都统称为慢性肝病。这一大类的慢性肝病经过反复的演变，对人体可造成损害，其中一个重要的表现就是门静脉高压症，它的突出特点就是血小板减少。我们知道血小板减少会导致一系列出血的倾向。因此，我们在初期主要是靠一些药物来进行血小板减少症的治疗，但是由于慢性肝病这个基础病变的长期存在，很多的药物最终对血小板减少的治疗效果相对有限。因此，在很多情况下，升血小板药物不是非常可靠。在这种情况下，当血小板降低到一定程度，患者有明显的出血倾向，这个时候我们就需要外科干预。外科干预主要是脾切除，还有脾栓塞等治疗方法。
Q2：血小板在生理止血过程中发挥着重要的作用，CLDT血小板减少时会增加出血的风险，这会与外科手术冲突吗？
刘军教授：肯定是有冲突的，血小板是在防止出血过程中一个重要的因子。因此当血小板明显降低时，人体会有明显的出血倾向，特别是在外科手术的情况下，大大加大了出血的风险，加重了出血的程度，这对外科手术有比较大的风险。因此，在一般的情况下，如果血小板比较低，我们做一些大的手术是要慎重的，要在手术前采取各种办法，尽量去纠正血小板过低的现象。
Q3：欲行外科手术干预，但术前血小板不达标怎么办，有什么方案可以解决？
刘军教授：血小板降低，我们在手术前可以进行输血小板治疗，但是目前在临床上有这样一些困难：第一、血小板来源非常紧张；第二、血小板的费用相对来讲非常的高，因此在临床上常规的应用血液制品血小板，来提高手术前病人血小板水平的话，有一定的困难。苏可欣（阿伐曲泊帕）是全球首个FDA批准用于CLD相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），也是复星医药引进的首个小分子创新药。作为国内首款针对慢性肝病（CLD）相关血小板减少症的治疗药物，阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用药空白，为中国慢性肝病（CLD）相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。所以我们在应用苏可欣的过程中尝到了甜头，也造福了患者。
结语：血小板减少症是慢性肝病患者常见并发症之一，尤其是肝硬化患者血小板减少症发生率更高，且病情更严重。慢性肝病患者合并血小板减少症时，操作相关出血风险会显著增高，继而导致一系列临床有创性检查及治疗无法照常进行，因此术前纠正血小板计数尤为关键。阿伐曲泊帕是全球首个FDA批准用于CLD相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂，也是复星医药引进的首个小分子创新药。其具有明显差异化优势的创新药物，填补了治疗领域的空白，为患者带来全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新选择。
在影像学检查提示肝病患者可能有肝占位性病变后，多数情况下医生会建议患者进一步完善肝穿刺活检。但作为有创操作，肝穿刺活检具有一定的出血风险，故在术前会常规检查患者的血小板和凝血功能。而肝病患者由于肝脏功能的损伤，常伴发凝血功能异常和血小板减少。
在血小板异常的情况下可以做肝穿刺活检吗？有什么措施可以快速纠正肝穿刺活检前的血小板减少？北京大学第一医院邹英华教授为大家讲解这个话题。
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Q1：随着社会经济的发展和健康中国政策的推进，人们的体检意识日益增强，肝占位性病变的检出率也日益增加，很多患者不禁疑问道：为什么在影像检查出肝占位性病变后很多时候还需要进一步完善肝穿刺活检呢？邹教授能为我们解答一下吗？
邹英华教授：肝占位性病变的原因有很多，有时很难通过超声、CT或核磁等非侵入性成像技术或血液检查来确诊。肝穿刺活检可以涉及到肝占位性病变诊断、治疗及预后管理的方方面面，如帮助明确诊断，确定肝损伤的严重程度或肿瘤的等级，帮助预测已知诊断病人的预后，制定最佳治疗方案，监测疾病进展或对治疗的反应等。对体检或其他途径检查出的无法明确疾病性质的肝占位性病变来说，肝脏穿刺是很重要的，可以尽早明确疾病类型并制定最优治疗方案，对改善疾病预后意义重大。
Q2：临床上的有创操作一般都是有出血风险的，所以在操作前会常规行术前检查，其中血小板检查就是很重要的一项内容，肝病患者术前检查提示血小板减少的情况相对于一般患者要多一些，这是为什么呢？
邹英华教授：血小板减少是慢性肝病常见的并发症，研究表明在肝硬化患者中血小板减少症发生率为78%，即使只是慢性肝炎患者血小板减少症的发病率也有6%。过去常认为肝病患者血小板减少与脾功能亢进相关，多出现在肝硬化门脉高压升高时。然而脾功能亢进并不能完全解释所有的血小板减少情况，随着对血小板减少研究的深入，我们发现慢性病毒性肝炎对骨髓祖细胞生长分化的直接抑制、自身免疫对血小板的破坏、酒精对血小板寿命的缩短、TPO生成的减少、内毒素血症的影响以及抗菌药物的使用都可以导致血小板的减少，而这些危险因素在慢性肝病患者中比较常见，所以肝病患者术前检查出现血小板减少的情况会多一些。
Q3：血小板减少会增加肝脏穿刺的出血风险，当术前检查发现血小板减少时，临床上还会进行肝脏穿刺活检吗？
邹英华教授：肝病患者血小板减少是分级的，如果仅是轻度降低，血小板在50*10^9/L～100*10^9/L水平时，通常不会引发出血，我们会正常给患者进行操作。当血小板小于50*10^9/L，也就是血小板中重度减少时，按照国内外指南的推荐，此时不适合做经皮肝穿刺活检，建议选择经静脉穿刺或者升血小板治疗后再行经皮肝穿刺。经静脉肝穿刺操作比较复杂，要求比较严格，所以临床上我们常常建议后者，即先升血小板治疗，再行经皮肝穿刺。
Q4：对于操作前需要升血小板治疗的患者，临床常用什么方法进行干预呢？
邹英华教授：过去手术前或有创操作前升血小板的措施主要是血小板输注，但是老百姓对输血是有心理负担的，依从性不佳。加之血小板制作过程非常严格，在一些血源紧张的医院，申请输血的过程也是很难控制的，所以大家一直都在寻求输血的替代疗法。值得庆幸的是，复星医药引进了一种口服、小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）阿伐曲泊帕，就在去年阿伐曲泊帕片获批用于治疗择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者，成为国内首个获批用于慢性肝病相关血小板减少症的治疗药物。
结语：肝穿刺活检对明确肝占位性病变性质至关重要。在术前检查提示血小板减少的情况下，肝穿刺活检也是可行的。若血小板≥50*10^9/L，则可直接进行经皮肝穿刺或经静脉肝穿刺，当血小板<50*10^9/L时建议选择经静脉肝穿刺。但经静脉肝穿刺操作要求严格，并不是所有医院都具备开展此操作的条件，此时可在操作前予以升血小板治疗，如口服阿伐曲泊帕片—国内唯一一个上市的TPO-RA，当血小板升到>50*10^9/L时，即可进行肝穿刺活检，尽可能降低延误病情的风险。
血小板减少症作为慢性肝病常见并发症之一，对肝炎到肝癌的发展过程具有一定的加速作用。肝炎是如何发展为肝癌的？血小板减少症是如何在病毒性肝炎过程中产生的？它又是如何影响疾病进程的？四川大学华西医院感染性疾病中心主任唐红教授对这些疑问进行了解答。
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Q1：慢性肝炎—肝硬化—肝癌是我国肝癌发生的主要过程，您能为我们分享一下这个疾病发展过程具体是如何演变的吗？病毒感染在其中又发挥了什么样的作用呢？
唐红教授：肝炎-肝硬化-肝癌被我们称为“肝脏癌变三部曲”。所谓肝炎，指的就是出现在肝脏内的炎症，导致肝脏炎症的致病因素有很多，这包括了病毒和细菌感染、化学毒物伤害、药物损伤、酒精损伤以及自身免疫因素等。当肝细胞受到破坏、肝脏功能损害之后，就可发展为肝炎。在肝炎阶段如果患者没有进行积极有效的干预，肝细胞就会持续受到损伤，导致肝脏假小叶形成、肝脏变形变硬，肝硬化也因此出现。而在所有因肝炎发展为肝硬化的患者中，5%-10%会在5-10年的时间内发展为肝癌。病毒感染可以引起肝细胞受损，病毒持续存在就会反复攻击肝细胞，导致肝硬化及后续肝癌的发生。我国是乙肝大国，现如今依旧有近7000万乙型肝炎病毒携带者，其中有2000万已经发展成慢性乙肝。而在我国全部的肝癌患者中，近90%的患者都检查出了乙型肝炎病毒感染。所以病毒感染在我国肝癌发病中扮演着极其重要的角色。
Q2：血小板减少症是慢性肝病的一个常见并发症，在病毒性肝炎的发病过程中它是如何产生的呢？与其他慢性肝病有区别吗？
唐红教授：过去常认为肝病患者血小板减少症与脾功能亢进相关，慢性肝病患者发展到肝硬化阶段，会由于门脉高压引起压力逆向传导，导致脾脏内潴留的血细胞增多，脾内巨噬细胞吞噬血细胞作用增强，导致血小板被过度吞噬引起血小板减少症。然而脾功能亢进并不能完全解释所有的血小板减少情况，随着对慢性肝病患者血小板减少的深入研究，我们发现乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒在体外可直接抑制人骨髓祖细胞的生长和分化，肝炎病毒直接的骨髓抑制作用也是血小板减少的原因之一。所以病毒性肝炎导致血小板减少的机制与其他慢性肝病相比还是有所不同的。
Q3：在病毒性肝炎到肝癌发展过程中，血小板减少会对其产生影响吗？都会有什么样的影响呢？
唐红教授：慢性病毒性肝炎、病毒性肝炎后肝硬化及肝癌患者血小板的形态和功能均出现明显异常变化，如血小板异常活化，聚集功能降低，血小板各种膜糖蛋白表达增强，血小板的这些异常变化与炎症因子、氧自由基损伤、肝功能损害等因素密切相关，而血小板的异常变化又可导致血管内皮损伤，肝脏微循环障碍等生理病理变化，形成恶性循环又进一步促进上述疾病的病情进展。反之，血小板的适当管理对于改善慢性肝病预后，减缓其向肝癌的发展过程则具有一定积极的意义。
Q4：纠正血小板减少可以改善病毒性肝炎患者的预后，减缓其向肝癌的发展，请问临床上有什么好的办法纠正血小板减少呢？
唐红教授：过去对于肝病相关血小板减少症确实缺乏有效的治疗药物，主要干预措施有血小板输注、脾切及脾栓塞。但随着近期一款新药——阿伐曲泊帕在国内的获批上市，彻底打破了肝病相关血小板减少症患者无药可用的局面，成为该领域首个治疗药。阿伐曲泊帕以其强效安全、方便持久的特点在临床上也备受医生和患者的青睐，为慢性肝病血小板减少症的患者带来了福音。
结语：中国作为乙肝大国，病毒感染-肝炎-肝硬化-肝癌逐渐演变为我国肝癌发病的主要过程。病毒性肝炎除了会因导致脾亢引起血小板减少外，还可以通过对骨髓的直接抑制作用导致血小板减少。血小板减少与病毒性肝炎形成了一个恶性循环，加速了肝炎到肝癌的过程。适当的血小板管理可以打破恶性循环，改善患者预后。阿伐曲泊帕的引进打破了肝炎血小板减少患者无药可用的尴尬局面，为其带来了新的治疗希望。
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