任务态fMRI的实验设计方法及注意事项有哪些？—重温经典文章的点滴思考
fMRI作为具有高空间分辨率和较高时间分辨率的脑成像研究工具，能够对大脑功能进行非侵入性的深入研究。其中，任务态fMRI作为任务高相关的脑功能探究方法，在大脑不同脑区的功能探索中扮演了极为重要的角色。作为任务态fMRI研究中的主角，实验设计在任务态研究中可以说具有决定性的地位。那么任务态的实验设计主要有哪些呢？在不同的实验设计中，我们又应该注意哪些方面吗？今天小编带大家一起回顾一下2006 Edson Amaro Jr. 教授 和Gareth J. Barker 教授在《Brian and Cognition》上的发文：Study design infMRI: Basic principles，以帮助大家对任务态研究的实验设计有更深入的认识。
Edson Amaro Jr. 教授 和Gareth J. Barker 教授是英国伦敦国王学院精神病学研究所的著名研究员，在fMRI研究领域中有着一定的影响力。文章中，他们对fMRI的实现机制进行了回顾，然后对任务态实验设计中的研究设计、范式设计、比较策略、刺激呈现策略做了比较详细的分析。最后对实验中的图像采集、图像分析策略等方面需要注意的问题提供了一些意见。接下来，我们来对这篇文章进行详细的回顾。
fMRI成像基础之—血液动力学响应函数
文章首先简单的讲解了核磁共振的原理，这部分内容我们就不再回顾了，因为文章中的介绍也是相对泛化的，但是在这部分有一个值得我们注意的地方，那就是血流动力学响应函数（HFR），相信大家对这一函数并不陌生，作者也对其给了一定的关注，但由于作者的文章重点不在原理部分，因此并未对这部分做出更有效的解释，但小编为大家寻找了西南大学Xu Lei教授通过编程中的函数方法为大家直观的解释了HRF函数这一Task-fMRI中具有理论基石性地位的响应关系（https://www.cnblogs.com/haore147/p/3633515.html）,附上网址来源，感兴趣的朋友可以去研究一下，这里我们用非编程的语言来看一下Xu Lei教授对任务刺激和血流动力响应之间关系的描述。
图1
首先我们看到的是Xu Lei教授通过函数方法对经典的HRF函数的一个模拟，我们可以看到被试在接受刺激后的5s左右时学流动力响应达到了峰值，而后开始下降（图1）。下面的这张图（图2）很好地描述了刺激与HRF响应的对应关系，这样我们拥有刺激的onset时间以及HRF函数的响应就能够对它们进行卷积，从而得到我们单个刺激得到的结果。那么多次刺激会是什么状况呢？
图2
我们来看这张图（图3），这张图是快速event-related设计下的HRF响应状况，我们可以看到血流动力函数在短时间的多次刺激下表现出下降和上升的响应表现。这给我们设计event-related的实验提供了理论上的基础。
图3
当我们把刺激呈现之间的时间扩大到HRF响应能够完全下降到基线水平时，就能够看到明显的血流动力响应和任务刺激之间一一对应的关系（图4）。
图4
但是我们在实际呈现时，如果让被试等待30s，我相信被试一定会受不了而导致实验失败，因此我们把前两张图结合，就看到了下面这张图（图5）。我们在一定的时间窗内，连续呈现具有同质性的刺激，就是我们经常看到Block设计了。这样的解释是不是比一堆堆函数好理解多了。
图5
言归正传，我们回到06年的这篇论文，来看作者对实验设计的范式设计、比较策略、刺激呈现策略这三个方面的具体分析。作者认为，fMRI(实际上任何)实验的策略都是基于对一个系统(大脑)的干预，以及对这个“刺激”(认知任务，或在这个上下文中，范例)所导致的系统反应调制(Bold 信号)的观察从而得出的结论。因此，在研究设计中，实验的范式设计、比较策略和刺激呈现策略都极大地影响了实验结果。
fMRI实验的范式设计
作者指出，范式设计是在功能性核磁共振实验中被试所执行的认知任务的结构、时间组织结构和行为预测。作为一个普遍的原则，实验者必须尽可能详细地决定他（她）想从实验中得到什么。科学问题可能不适用于神经成像，而这一点必须在每一个研究项目的开始就加以解决。下一步是建立一个假设，最好是有神经解剖学基础的假设，这必然会影响所采用的方案，因此实验范例的使用是需要基于一定的先验知识的，这样才能够在后续的实验中得到预期的效应。
fMRI实验的比较策略
接着是在脑成像研究中一个不得不关注的问题，就是不同任务的比较策略。作者总结了从PET研究发展而来的认知减法、由认知减法发展出的通过阶乘的方式来处理认知条件，从而允许测试每个组件之间的交互作用的和参数化的设计方法可以来分析在不同的层次上进行的某些认知任务。下面这张图（图6）给我们提供了直观的展示，认知减法的比较策略就是比较两个具有可比性的任务在假设任何超出所选统计水平的BOLD信号差异将代表两个任务存在差异的大脑区域。因素设计的方法基于通过神经心理学证据来精确地描述任务的组成部分，以及还依赖于补充的行为数据。其实现方法是让被试执行一项任务，其中的认知成分(或维度)在某一时刻混合在一起，并在范例的另一个实例中得到成功分离。从而来对认知互动进行更加准确的研究。最后是参数化的设计，我们认为某些认知任务可以在不同的层次上进行。增加与特定认知任务相关的认知需求，而不改变其内在本质，是参数化设计的基础。BLOD响应的增加与认知需求的增加有关。与认知需求增加相关的BLOD效应的增加，将意味着一个特定区域与被操纵参数的内在本质之间存在着强烈的关联。这项技术将允许分析将这些区域与其他大脑区域分离开来，这些区域参与主要认知过程的维持或基础，因为这些区域中BOLD信号的变化不依赖于参数的操作。
图6
作者还提到了结合分析的方法，这一分析方法可以从一个范例中不同的条件中得到的BOLD反应的交集来帮助区分整个运行过程中涉及的基本过程，从而将这项技术应用到支持确定的认知性能的多模态输入是主要研究对象的研究中。从下图（图7）我们可以直观的看到结合分析的操作方法。
图7
fMRI实验的刺激呈现方法
接下来是我们最熟悉的刺激呈现方法了，即Block呈现、Event-related呈现、快速Event-related呈现以及混合设计（图8）。其实在文章的前面我们已经关注过这部分的内容，不再解释这三种呈现方式的方法，主要关注作者提到的一些注意状况。
图8
首先是BLOCK呈现方法，作者认为尽管这种方法出现较早，但是这种方法在今天仍旧有着很多的优势。首先是它的鲁棒性更强，其次能够提升它的统计效力。在90年代中期以后，利用更快的图像采集的新实验设计才出现，即事件相关fMRI设计。其主要优点是能够检测血流动力学反应的瞬态变化，允许对BLOD信号的变化的时间特性进行描述。与事件相关的设计还允许研究者可以分析与个体对试验的反应相关的刺激，提供了分析行为反应的神经关联的方法，例如挑战性范例中的错误，或对呈现的每个刺激的情感内容的主观判断等。同时，Event的设计允许条件呈现的顺序随机化，也可以改变刺激呈现之间的时间间隔(interstimulusinterval ISI)，从而降低受试者对即将到来的任务的预测性，避免被试产生加工策略。但这种方法也有明显的缺点，就是由于受到HRF响应函数影响，这种设计在早期导致实验时间明显延长。其后的快速Event设计方法对这种缺点有了一定的改进，但作者也指出这种方法虽然提升了统计能力，但是对统计效力有明显的影响。因为，单一刺激对HRF性质的估计能力下降，以及重叠HRF中BOLD相互作用的线性与非线性相关的问题也必须被关注到。一个实用的经验法则是ISI应该多样化，连续刺激之间至少间隔4秒，因此根据线性关系的合理假设，可以对重叠的HRFs进行反卷积。
最后是混合设计，组块和事件相关设计的组合可以提供与范式性能期间的维持和瞬态神经活动相关的信息。MIX的设计将重复刺激集的特征块设计测量与事件相关设计检测到的瞬态响应相结合。它允许提取显示与项目相关的信息处理模式(瞬时的)或与任务相关的信息处理(持续的)的大脑区域。这种设计的优点是，在这样做的过程中，混合设计为心理学家提供了一个新的视角，来探索fMRI在理解网络中某个节点在完成任务时所起的作用。但它的难点也同样存在，虽然它已成功地应用于记忆研究，但它涉及的假设比其他设计更多，研究人员将不得不处理与较差的HRF形状估计和行为相关激活的事后分析相关的问题。最后，作者指出了行为学数据在任务态fMRI研究中的重要作用，同时指出了做出行为反应和不做行为反应的设计之间的差异。这一点对我们在任务设计中是否需要被试做出反应具有重要的作用。
TR的设置与时间分辨率、空间分辨率的矛盾
在研究设计部分后，作者结合图像采集中TR的设置与时间分辨率、空间分辨率与研究者想尽可能在实验时间中获得更加充分的信息之间的矛盾进行了进一步的解释。TR是对应于两个激发脉冲之间的时间，简单地来说，就是收集一个脑容量(由许多片组成)所需的时间。从TR的设置来看，TR越短，在时间分辨率的敏感性就会更高，但是随之带来的是扫描层数的下降和扫描层的层厚的增大即对空间分辨率的影响更大，导致空间率变得更差。因此，研究者在设计实验时要综合考虑研究对时间分辨率和空间分辨率的要求来选择TR，这一影响是很明显的，而往往也是被一些研究者所忽略的。同时，作者还提出扫描方向以及体素大小对研究目的的影响能力。例如，对海马形成感兴趣的研究，最好使垂直于海马轴的采集计划。而体素大小的分割则对空间分辨率的要求有着更明显的影响。
最后，作者提到了噪声对核磁研究的影响。这个部分作者提出的一些意见相比于目前对于核磁噪声的多样的处理方法来说显得已经停留在当时那个时代了，因此，这里就不再赘述了。
参考资料
Vaz A P , Inati S K , Brunel N , et al. Coupled ripple oscillations between the medial temporal lobe and neocortex retrieve human memory[J]. Science, 363.