部分乳腺照射质子治疗：原理和思考
日前，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员回顾性分析了已发表的质子治疗(PT)用于部分乳腺照射的临床试验结果，原文发表于Jounal of Personalized Medicine杂志，小编将内容整理后与大家分享。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
研究方法
研究回顾性分析了9项与质子治疗(PT)部分乳腺照射(PBI)相关的临床试验。本综述的目的是评估已发表的PT PBI临床试验，建立数据基础，未来在此基础上开展调查并收集更多此种治疗方法的数据。
侵入性PBI技术
侵入性加速PBI技术包括间质针导管近距离放疗、腔内球囊近距离放疗、术中放疗。施源器针对局部复发风险最高的区域在手术床周围产生适形剂量分布。与外照射放疗相比，这种侵入性的技术存在独有的风险，包括出血、伤口愈合延迟、感染、疼痛、皮下积液形成以及美容效果不佳；此外，迄今为止，大型临床试验中，疾病控制结果模棱两可。
在ELIOT试验中，1305例患者被随机分为两组，一组接受21 Gy/1次PBI术中放疗(IORT)，另一组接受常规剂量分割(50 Gy, 推量10 Gy)的WBRT。中位随访时间5.8年，接受IORT的患者局部复发率为4.4%，而WBRT组为0.4%，不符合该试验两个治疗组之间等效性的定义。在一项类似的调查研究中，TARGIT-A试验将1140例患者随机分为两组，一组接受IORT(20 Gy/1次)，另一组接受常规分割WBI，通常为40～56 Gy，有或无10～16 Gy推量。尽管初始报告IORT组局部复发更多，但随着长期随访，IORT局部控制的非劣效性得到证实。GEC-ESTRO试验研究了PBI和间质近距离放疗，1185例患者随机接受WBI(50～50.4 Gy/25～28次)或间质近距离放射治疗(32 Gy/8次或30.3 Gy/7次)。中位随访时间6.6年，PBI组局部复发率较高，尽管两组的复发率都非常低(1.44%PBI vs. 0.92%WBI, P=0.42)。
光子PBI
质子PBI
PT结合了上述两种治疗方法的优点，不仅有益于正常的乳腺组织保留和美容，还可避免潜在的心脏和肺剂量。这对于解剖结构不佳、肿瘤位置困难或其他难以提供光子最佳治疗计划或光子/电子联合治疗计划的患者来说尤其有利。剂量学研究表明，与其他外照射PBI方式相比，PT在保留肺、心脏和正常乳腺组织方面具有优势。与近距离放疗相比，PT的治疗计划更加均匀，从而减少同侧乳腺组织的最大剂量，潜在的降低了乳腺组织纤维化和脂肪坏死的风险(图1)。
图1. 质子和光子PBI治疗计划。 此为接受PBI的左侧乳腺癌患者。左图为使用两个治疗野(前斜和左前斜)的质子治疗计划。右图为是使用4个治疗野(右前斜、前、左前斜和左后斜)的光子调强放疗(IMRT)计划。
PT PBI前瞻性临床试验如表1所示。最早的PT PBI研究之一，麻省总医院(MGH)的研究人员使用光子3D PBI(n=79)或双散射PT(n=19)治疗EBC患者。PT患者接受32 Gy(RBE)/8次，每天2次，每次仅一个治疗野。与光子PBI相比，PT改善了剂量分布，显著降低心脏(平均值、最大值、D5%、D10%和D20%)、同侧肺(平均值、最大值、D5Gy、D5%、D10%和D20%)和非靶乳腺剂量。两组7年局部失败率无显著差异(11%PT vs. 4%光子, P=0.22)，但医生报告的晚期皮肤毒性和美容效果使用PT明显更差。
表1. PT PBI前瞻性临床试验。
韩国国家癌症中心的一项Ⅱ期临床试验使用被动散射PT治疗30例40 岁、肿瘤≤3 cm和淋巴结阴性的患者，PBI为30 Gy(RBE)/5次，每天1次。15例患者采用单野治疗，另外15例患者采用双野治疗，试图降低皮肤入射剂量。随访时间59个月，无局部或远处复发，所有患者均存活。总体而言，毒性反应有限。3年时，医生美容效果评估被评为“良好”或“优秀”的患者占69%，尽管接受双野治疗的患者中，这一比例增加为89%。本研究中使用单野治疗患者的次优美容与MGH经验一致。这些研究结果表明，使用大分割时应谨慎，单一束流对乳腺的皮肤和软组织剂量较大，可能会导致美容效果不佳和过度毒性。
相比之下，在Loma Linda的一项Ⅱ期临床试验中，100例非小叶癌患者接受被动散射PT治疗，采用40 Gy(RBE)/10次，每天1次。所有患者均使用2～4个治疗野。5年局部控制率达到97%。毒性结果良好，无≥3级急性皮肤毒性，晚期毒性仅有7例1级毛细血管扩张。患者和医生报告的美容效果5年为90%，并且不随时间的推移而恶化，详情请见质子中国往期报道《研究结果表明质子治疗乳腺癌生存率和美容效果俱佳》。Loma Linda研究人员的一项横断面研究中，使用主观仪器评估129例接受PT PBI或光子WBI治疗的患者的生活质量(QOL)。诊断后6.5年，PT PBI组美容、乳腺疼痛、乳房质地、衣服合身、疲劳和自我意识方面的测量显著优于光子WBI组，详情请见质子中国往期报道《Loma Linda大学：质子治疗可改善早期乳腺癌患者的生活质量》。
质子协作组(Proton Collaborative Group)Ⅱ期多中心临床试验对38例患者使用质子均匀扫描PBI，40 Gy(RBE)/10次。中位随访35个月，局部控制和总生存期为100%，无急性或晚期≥3级或归因于放疗的毒性反应。心脏和肺的剂量可忽略不计，心脏接受至少5 Gy(V5Gy)中位体积为0%，同侧肺V20Gy和V10Gy分别为0%和0.17%。
MD安德森癌症中心(MDACC)的研究人员进行的一项Ⅱ期临床试验，对100例EBC患者进行被动散射PT PBI，采用34 Gy/10次，每天2次。中位随访时间24个月，局部控制和总生存率均为100%，无≥3级急性或晚期毒性。大多数患者和医生对12个月后的美容效果评价为“良好”或“优秀”(91%患者和94%医生)。最常见的晚期毒性为毛细血管扩张(17%)，7%的患者瘤床回缩。值得注意的是，心脏和肺剂量极低，心脏平均剂量为2 cGy(0.2～75.0 cGy)，同侧肺平均剂量为19 cGy(0.2～164.0 cGy)。
Mayo Clinic进行的唯一使用笔形束扫描PT PBI的临床试验中，对76例雌激素受体阳性、淋巴结阴性EBC患者进行治疗，采用2个治疗野，进行多野优化，每次7.3 Gy(RBE)，治疗3次。皮肤中位最大剂量限制为处方剂量的89%(1 cc)；心脏和同侧乳腺剂量较低，分别为接受处方剂量50%的同侧乳腺的0%和28%。中位随访时间12个月时，无≥2级急性或晚期不良反应，98%的患者报告的美容效果为“良好”或“优秀”。
以上PT PBI的前瞻性研究表明，通过适当的剂量方案和治疗计划方法，PT可成为EBC患者具有吸引力的治疗选择。PT的肿瘤控制良好，与PT PBI相关的毒性反应很小。随着多野治疗计划和剂量方案的使用，美容效果得到改善。虽然PT剂量学优于其他外照射PBI方法，但随着笔形束扫描PT使用的增加，剂量学可进一步改善，其可提供均匀的剂量分布，并更有效地将非靶组织剂量降至最低。重要的是，PT PBI患者报告的QOL更好，90%的患者QOL得分≥7(评分范围为0～10)，其中Mayo Clinic患者QOL为10，并且MDACC研究中患者对治疗24个月的满意度为 100%。
成本效益
结论
参考文献：Choi J I, Fox J, Bakst R, et al. Proton Therapy for Partial Breast Irradiation: Rationale and Considerations[J]. Journal of Personalized Medicine, 2021, 11(4): 289.