糖尿病肾病新药！拜耳首创药物finerenone获美国FDA优先审查：显著降低肾脏和心血管事件风险！
2021年01月13日讯 /生物谷BIOON/ --拜耳（Bayer）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理finerenone（BAY 94-8862）的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该药用于治疗慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2D）的患者。finerenone是一种首创的、非甾体类、选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），在III期FIDELIO-DKD研究中已被证实对CKD合并T2D的患者具有积极的肾脏和心血管益处。
2020年11月中旬，拜耳同时向美国FDA和欧盟EMA提交了finerenone的监管申请文件。值得一提的是，finerenone是第一个被证实在患有T2D和CKD的患者中能降低肾脏和心血管事件风险的非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂。尽管近年来已取得进展，但许多CKD合并T2D的患者仍在向终末期肾衰竭或过早死亡迈进。finerenone的作用机制与当前的治疗方法不同，如果获得批准，该药可通过直接靶向炎症和纤维化（CKD进展的主要驱动因素）来减缓疾病的进展。
拜耳制药部门医务和药物警戒主管兼首席医疗官Michael Devoy博士表示：“在美国，近40%的2型糖尿病患者将发展成慢性肾脏病（CKD），医疗需求显著未得到满足。尽管目前已有治疗方法，但这种进展性疾病可能导致肾损害和最终衰竭。根据研究数据，finerenone提供了一种潜在的新策略来延缓CKD的进展，同时降低心血管事件的风险。令我们感到鼓舞的是，FDA已经授予了NDA优先审查，这将加快我们向患者提供finerenone的能力。”
finerenone的监管申请文件，基于3期FIDELIO-DKD研究的阳性数据，这是迄今为止在CKD和T2D方面开展的最大规模III期临床试验项目的一部分。试验结果在美国肾脏病学会（ASN）肾脏周重塑2020（Kidney Week Reimagined 2020）上公布，并于2020年10月同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM），详见：Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes。
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FIDELIO-DKD研究在伴有慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2D）患者中开展，评估了finerenone与安慰剂的疗效和安全性。2组患者均接受标准护理，包括降糖治疗和最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断治疗，如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）。
结果显示，研究达到了主要终点：在联合标准护理时，与安慰剂相比，finerenone显著降低了CKD进展、肾衰竭、肾死亡的复合主要终点风险。具体而言，中位随访2.6年，与安慰剂相比，finerenone将首次出现肾功能衰竭、估计的肾小球滤过率（eGFR）在至少4周内从基线水平持续降低≥40%、肾脏死亡的复合风险显著降低了18%（HR=0.82；95%CI:0.73-0.93；p=0.0014）。在36个月时，需要治疗以预防一次主要复合终点事件的数量为29（95%CI:16-166）。
此外，研究结果显示，在预先指定的亚组中，finerenone对主要结果的影响大体上是一致的，并且治疗效果在整个研究期间都是持续的。中位随访2.6年，与安慰剂相比，finerenone还显著降低了关键次要终点的风险：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风或心力衰竭住院时间的复合风险降低14%（相对风险降低，HR=0.86[95%CI:0.75-0.99；p=0.0339]）。
该研究中，finerenone具有良好的耐受性，与先前研究中所见的安全性相一致。总体治疗引起的不良事件和严重不良事件在2组间相似。大多数不良事件为轻度或中度。finerenone组与安慰剂组相比发生严重不良事件的频率更低（31.9% vs 34.3%）高钾血症相关不良事件发生率更高（18.3% vs 9%），2组高钾血症相关严重不良事件发生率均较低（1.6% vs 0.4%），2组均无高钾血症相关死亡。finerenone组因高钾血症停止治疗的患者比例为2.0%，而安慰剂组为0.9%。
finerenone化学结构式（图片来源：newdrugapprovals.org）
finerenone（BAY 94-8862）是一种研究性、非甾体类、选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），已被证明能减少盐皮质激素受体（MR）过度激活的有害影响。盐皮质激素受体过度激活是肾脏和心脏损害的主要驱动因素。在2015年，美国FDA授予了finerenone快速通道资格（FTD）。
慢性肾脏病（CKD）是糖尿病最常见的并发症之一，也是心血管疾病的一个独立危险因素。在所有2型糖尿病患者中，大约40%的患者会发展为CKD。CKD是终末期肾病和肾功能衰竭的主要原因，在晚期，患者可能需要透析或肾移植以维持生存。在10年时间里，伴有CKD的2型糖尿病患者死于心血管相关疾病的可能性是单纯2型糖尿病患者的3倍。众所周知，在患有CKD和2型糖尿病的患者中，盐皮质激素受体过度激活会在肾脏和心脏中引发有害的过程（例如，炎症和纤维化）。在全球范围内，2型糖尿病患者中的CKD是肾功能衰竭的最常见原因。
finerenone作用机制（图片来源：researchgate.net）
finerenone III期临床项目是迄今为止最大的CKD III期临床项目。该项目由2项研究组成，入组了全球各地1.3万例伴有广泛严重程度CKD疾病的T2D患者，包括早期肾损害和更晚期肾病的患者。该项目旨在评估finerenone与安慰剂分别联合标准护理对肾脏和心血管（CV）预后的影响。
FIDELIO-DKD（finerenone降低糖尿病肾病肾衰竭和疾病进展）是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的III期研究，入组了来自全球48个国家1000多个地点的约5700例伴有CKD的T2D患者。研究中，这些患者被随机分配，接受每天一次口服10mg或20mg的finerenone或安慰剂，同时接受标准护理，包括降糖治疗和最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂，如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）。该研究已经达到了主要终点。
FIGARO-DKD（finerenone降低糖尿病肾病心血管病发病率和死亡）研究仍在进行中，该研究在欧洲、日本、中国、美国等48个国家入组了约7400例伴有CKD的T2D患者，正在调查finerenone与安慰剂分别联合标准护理在降低CV发病率和死亡方面的疗效和安全性。
此外，拜耳还启动了FINEARTS-HF研究，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，将在超过5500例左心室射血分数≥40%的有症状心力衰竭（HF）患者（纽约心脏协会II-IV级）中调查finerenone与安慰剂。研究的主要目的是证明finerenone在降低CV死亡和总体（首次和复发）HF事件（定义为心衰或紧急HF就诊）的复合终点发生率方面优于安慰剂。（生物谷Bioon.com）
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