佛罗里达大学李左锋教授：美国质子治疗临床试验的技术要求及要素
5月16~18日，第五届广州放射肿瘤学论坛暨鼻咽癌规范诊治国家级继续教育学习班在中山大学肿瘤防治中心举行，主题为“基于临床试验的肿瘤放射治疗及新技术”。会议由广东省抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心放疗科承办，中国研究型医院协会放射肿瘤专业委员会鼻咽癌学组、广州抗癌协会放射肿瘤专业委员会协办。佛罗里达大学质子治疗中心(UFHPTI)医学物理主任李左锋教授做了题为《美国质子治疗临床试验的技术要求及要素》的演讲，介绍了美国质子治疗临床试验的审批、认证、QA流程以及物理师在临床试验中的职责。质子中国将演讲内容整理后分享给大家。
李左锋教授
李教授表示，质子治疗可减少正常组织的照射剂量，但目前仍缺乏质子治疗的比较研究结果。关于质子治疗临床试验面临的挑战请见质子中国往期报道《质子治疗面临的挑战：提供高质量的临床获益证据》、《Dr. James D. Cox：开展质子治疗临床对照试验所需解决的难题》。
美国的肿瘤临床试验分为政府资助试验、企业资助试验以及个人资助试验等。不同的资助机构对技术的要求各不相同，但所有临床试验均需要在Clinical Trials网站上进行提交。美国国家癌症中心(NCI)资助的临床试验(随机及对照试验)是唯一一类具有完整且详细的技术要求的试验。
NCI国家临床试验网络(NCTN)包括5个美国学组及加拿大临床试验协作网络。5个美国学组分别为肿瘤临床试验联盟、东部肿瘤协作组——美国放射成像网络学会(ECOG-ACRIN)、NRG肿瘤学组(NRG Oncology)、SWOG肿瘤研究网络以及儿童肿瘤学组(COG)。NCTN的核心职能组成包括：中央机构审查委员会、肿瘤试验支持组、成像及放射肿瘤学核心学组(IROC)以及通用数据管理系统。
IROC中心包括IROC休斯顿中心(放射物理中心)、IROC圣路易斯中心(图像引导治疗中心)、IROC罗德岛中心(QA审查中心)以及IROC费城中心(美国放疗学会放射肿瘤核心实验室)。《NCI协作组临床试验质子治疗应用指南》(2012版)对NCI资助的质子治疗临床试验的审批、认证及QA等内容进行了最新说明，由IROC休斯顿中心实施。
机构在招募患者前，需完成质子治疗临床试验的审批过程，具体要求包括：
完成机构调查问卷
每年应用IROC休斯顿中心的剂量计完成远程剂量校准监测
完成IROC休斯顿中心物理团队的现场剂量学审查
机构治疗患者的时间不低于6个月，治疗部位不少于3个
现场剂量学审查的内容涵盖绝对剂量校准、束流参数测量、图像引导测试及审查(包括模拟)、调试报告及治疗计划系统结果、QA流程及结果、基准仿真模体(笔形束扫描前列腺、肺、脊髓模体)照射。
具体的认证要求由各临床试验负责人确定。某些临床试验(如应用被动散射技术的COG试验)除审批流程外无需额外的认证过程，但大多数试验仍需要进行认证，尤其是涉及笔形束扫描(PBS)的试验。认证过程包括：
知识评估：(除研究目标、试验方案及入组条件等外)器官/靶区分割、处方剂量、计划制定技术、QA要求等
测试/基准计划案例：下载计划CT图像及组织结构并按试验要求完成计划，提交DICOM(医学数字成像和通信)数据用于审查
图像引导的准确性：提交图像引导治疗患者的样本图像
仿真模体照射：由模体模拟、计划制定、实施治疗至照射剂量分析的端对端测试
临床试验在开始治疗前数天需要对一部分患者的数据进行“快速审查”(rapid review)。机构需要将DICOM文件中的治疗计划数据、日常图像引导数据以及日常治疗实施记录上传至QA中心；QA中心将进行治疗计划质量审查(组织结构命名术语、分割准确性、处方剂量及剂量分布等)并对提交的图像引导数据及治疗实施记录进行审查；机构有时需要采取修正措施(如出现较大方案误差时进行再计划)。“快速审查”流程通常需要数天时间完成。
机构需要提交所有患者的治疗计划、图像引导数据以及治疗实施记录用于临床试验的审查及分析，包括将DICOM文件中的治疗计划数据上传至QA中心；QA中心将进行治疗计划质量审查(组织结构命名术语、分割准确性、处方剂量及剂量分布等)并对提交的图像引导数据及治疗实施记录进行审查；包括误差在内的所有结果均会记录在数据库中用于后续分析。
物理师在参与临床试验前需完成的准备工作包括完成患者隐私(HIPAA法案)及其他培训，以获准开展临床试验相关的医疗活动；知晓临床试验方案相关的详细知识，如方案终点及技术要求等；知晓临床试验审批及认证相关内容；针对每个临床试验方案设计治疗模拟、计划制定、实施治疗以及数据收集/分析流程。
根据试验方案实施患者治疗的职责包括回顾患者的治疗模拟、治疗计划及治疗实施过程，确保符合临床试验要求；向QA中心及现场试验负责人/研究人员提供数据，用于快速审查，并与相关人员沟通；在患者完成治疗后，向QA中心提交数据并与相关人员沟通。
NRG制定了肿瘤部位特异性临床试验放疗部分的模板，包括脑部、乳腺、消化系统、泌尿生殖系统、妇科、肺部及头颈部等。NCI指南指出：“具有质子治疗专业知识的放射肿瘤医生及医学物理师均需被任命为质子治疗相关的职位，便于查询。”关于认证要求，临床试验需遵循NCI指南，并可与IROC磋商，另外可能还需要准备基准测试病例。
在保持患者纳入量的同时，需要选择合适的质子治疗照射技术及剂量计算算法，如PBS或被动散射(DS)、蒙特卡罗算法或分析算法等。此外，还需要明确质子相对生物学效应(RBE)转换值以及处方剂量/处方体积。目前通常将质子的RBE定义为1.1；对于质子治疗，单纯应用光子—计划靶区体积(PTV)可能无法实现同样的临床靶区体积(CTV)覆盖，建议增加PTV照射边界。
在设计质子治疗临床试验方案治疗模拟部分时需要考虑患者固定及CT扫描方面的问题。患者固定方面需要考虑质子治疗在选择固定设备方面的特殊要求/局限；在治疗过程中保护患者外露的皮肤/组织。对于CT扫描，可能需要应用不同的运动管理策略进行扫描，便于对比；应用平扫CT进行质子治疗剂量计算；应用CT扫描进行质子治疗剂量计算及剂量优化。
设计质子治疗临床试验方案治疗计划部分时需要根据具体肿瘤位置决定照射野数量并且应对多种不确定性，包括：
RBE不确定性
束流分布对重要器官远端剂量的限制
针对射程不确定性的鲁棒性优化可减少RBE不确定性的影响
射程不确定性
应用束流特异性PTV (bsPTV)远端及近端照射边界
针对射程不确定性进行鲁棒性优化
针对射程不确定性及摆位误差的治疗计划优化
应用bsPTV的单野优化(SFO)
进行多野优化(MFO)及鲁棒性优化
治疗过程中患者解剖结构的改变
应用周期容积成像(Periodic volumetric imaging)确定是否需要治疗计划自适应
必须评估射程改变及等中心点摆位准确性
选择运动管理方法
单纯自由呼吸内靶区(ITV)：肿瘤最大运动幅度＜5mm
屏息：评估肿瘤位置在数个屏息周期间的可重复性；优化多个屏息CT扫描
PBS逐层或容积重复扫描：肿瘤最大运动幅度10mm
应用门控技术的自由呼吸
鲁棒性优化与多种运动管理方法相结合可用于治疗较大运动幅度的肿瘤
应对金属植入物(如脊柱肿瘤术后)及成像伪影(包括牙科填充物及植入物)
治疗计划的评估内容包括剂量分布(均匀性、适形性、剂量梯度等)、剂量体积直方图(DVH)、最大及最小偏差阈值等。
根据需要完成数据回顾
根据需要参与数据回顾及分析
根据需要参与文件准备
向参与机构提供技术咨询
根据需要提供方案进展的周期性报告
李教授最后总结说，开展质子治疗临床试验研究非常必要并拥有很多的机遇；收集高质量的临床数据需要一致/有可比性的高质量的患者治疗模拟、治疗计划及治疗实施过程；临床试验需要大量的物理人员参与；开展临床试验需要丰富的物理学专业知识。（质子中国 编辑报道）
感谢李左锋教授审校本文
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