头颈部肿瘤质子治疗白皮书(三)：副鼻窦和鼻腔肿瘤、鼻咽癌的临床治疗结果
头颈部肿瘤是指在口腔、口咽、喉、下咽、副鼻窦、鼻腔和唾液腺内部及其周围发展的一组异质性恶性肿瘤。90％的头颈部肿瘤是鳞状细胞癌。其余10％的组织学分类包括黑色素瘤、腺癌、腺样囊性癌和粘液表皮样癌。全球范围内，头颈部肿瘤占所有癌症的4.6％，2018年，头颈部肿瘤患者病例数达874,547，死亡病例418,323。2020年，预计美国将有新诊断口腔癌和咽癌病例53,260，并将有10,750例患者死于该病。男性的发病率是女性的两倍多。
由于肿瘤邻近多个危及器官(OARs)和结构，因此头颈部肿瘤的治疗具有挑战性。通常需要多学科综合治疗，包括手术、放疗和/或化学疗法，尤其是对于晚期肿瘤。放射治疗可以用作为主要的治疗方法或手术的辅助性治疗。光子调强放疗(IMRT)相较于传统光子放疗可降低毒性反应、改善头颈部肿瘤患者的生活质量并改善特异性生存率(cause-specific survival)。
但是，即使采用IMRT，与治疗相关的短期和长期毒性反应仍是一个大问题。 患者通常会出现消化不良、味觉障碍、吞咽困难、粘膜炎、口腔干燥、疼痛、恶心、呕吐和体重减轻，其中许多患者需要放置胃管以提供营养支持。
质子将照射剂量的大部分沉积在高度集中的区域内，而出射剂量很少甚至没有。质子治疗的这种独特的物理学特性可减少对邻近危及器官和正常组织的辐射暴露，从而可减少与治疗相关的毒性反应并改善患者生活质量。
日前，IBA发布了题为《头颈部肿瘤的质子治疗：当前的临床实践、机遇与挑战》的白皮书，总结了质子治疗头颈部肿瘤的患者选择标准、临床获益、剂量学优势、临床治疗结果与正在开展的临床试验，并分享了宾夕法尼亚大学Roberts质子治疗中心的专家观点。前两期与大家分享了《头颈部肿瘤质子治疗白皮书(一)：患者选择标准与临床获益》、《头颈部肿瘤质子治疗白皮书(二)：剂量学优势》，本期将带来质子治疗副鼻窦和鼻腔肿瘤、鼻咽癌的临床治疗结果。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
麻省总医院(MGH)在质子治疗鼻腔和副鼻窦恶性肿瘤方面具有丰富的经验。1997年，MGH的研究人员发表了第一篇化疗联合质子治疗成功治疗神经母细胞瘤和神经内分泌癌的报告。2002年发表的一项前瞻性研究使用化疗和质子-光子放疗的方法治疗嗅神经母细胞瘤或神经内分泌癌，结果显示患者5年生存率为74％，局部控制(LC)率为88％。2006年报道了通过联合光子-质子剂量递增治疗腺样囊性癌(ACC)，患者的5年局部控制率为93％。2008年的回顾性研究报道了102例接受质子治疗的先前接受过或未接受手术治疗的局部晚期鼻窦癌患者。研究表明，大剂量质子治疗可获得良好的LC率，完全切除组的5年LC率高达95％，部分切除组的5年LC率高达82％，总生存率(OS)分别为90％和53％。质子治疗晚期原发性蝶窦恶性肿瘤可获得良好的LC。2009年的研究显示，患者两年局部、区域和未发生远处转移的概率分别为86％、86％和50％。患者2年无病生存率和总生存率分别为31％和53％。2016年，MGH发表的关于III期和IV期鼻窦鳞状细胞癌的研究显示患者2年LC率、5年LC率和OS率分别为80％、67％和47％。同年，MGH发表了医院在包括颅底鼻咽ACC在内的质子治疗经验。研究随访了14例患者，5年OS率为59％。1例患者发生急性3级毒性反应。无患者需要使用胃管或住院。
日本的研究人员也发表了令人鼓舞的临床结果。2004年筑波大学的研究人员分享了33例未经手术切除、仅接受质子治疗或质子联合光子放疗的经验。患者总体5年生存率和LC率分别为44％和74％，1例(3％)患者发生> 3级治疗相关的急性毒性反应，6例(18％)患者发生治疗相关迟发性毒性反应。研究人员认为，相对于常规放射治疗，质子治疗可获得较高的LC率，且毒性反应较小。但在高剂量区可能发生迟发性毒性反应。2011年，日本千叶国家癌症中心发表的研究纳入了39例接受质子治疗的鼻腔、副鼻窦和颅底肿瘤患者，患者的肿瘤均无法切除。3年无进展率达到49.1％，OS为59.3％。最常见的急性毒性反应是轻度皮炎(2级，33.3％)，无患者发生严重的急性毒性反应(3级或更高，0％)。5例(12.8％)患者发生3~5级迟发性毒性反应。研究人员表示临床结果表明质子治疗是鼻腔和鼻旁区域不可切除恶性肿瘤的有效治疗选择。
2019年的多机构研究报道了69例鼻窦肿瘤患者接受质子治疗的结果，包括de novo放疗(42例)和再程放疗(27例)。接受de novo放疗的患者3年OS和无远处转移率分别为100％和84.0％。接受再程放疗的患者3年OS和无远处转移率分别为76.2％和47.4％。11例患者急性3级毒性反应。15％的患者发生迟发性毒性反应，无患者发生≥3级迟发性毒性反应。研究人员表示质子治疗鼻窦肿瘤可能是一种安全有效的治疗选择。
以上研究中采用混合质子-光子技术治疗的患者均为单机构研究，未直接对比接受质子治疗与光子放疗的患者。尽管如此，质子治疗获得的临床治疗结果是良好的，并可能在难以治疗的解剖区域获得潜在益处。
2004年，Journal of Clinical Oncology杂志发表17例质子和光子联合放疗的T4 NPC患者的临床结局。患者3年时LC率为92％，无病生存率为75％，OS率为74％。迟发性毒性反应包括1例患者发生颞叶影像学改变，1例患者发生下颌骨放射性骨坏死，2例患者发生内分泌功能障碍。研究人员表示，无论是否联合化疗，质子和光子联合放疗都可以在T4 NPC患者中获得良好的局部控制。2015年发表的一项针对NPC患者的病例对照研究，结果显示20％的接受质子调强治疗(IMPT)的患者需要插胃管，而接受光子调强放疗(IMRT)患者需要插胃管的比例为65％。研究人员表示，接受IMPT治疗的鼻咽癌患者胃管放置率低可能是由于口腔照射剂量的降低。
意大利Trento质子治疗中心在2019年发表了局部晚期NPC质子加光子放疗的疗效和毒性反应。研究纳入了17例未经治疗的III–IVa期NPC患者，患者接受了光子放疗加剂量强化质子治疗同步化疗，结果显示患者2年、5年和10年局部无复发率分别为94％、86％和86％。在急性毒性反应方面，1例患者因吞咽困难需要胃肠外营养(体重减轻16％)，并在短时间内(10天)住院。另2例患者因急性粘膜炎和需接受鼓膜切开术治疗中耳炎，治疗分别中断了5天和6天。6例患者发生中耳炎。在迟发性毒性反应方面，6例患者脑部MRI显示颞叶坏死，其中1例患者出现相应症状。
鉴于毒性反应方面的对比研究表明质子治疗将显著降低插胃管的需要，因此，接受鼻咽癌根治性放疗的患者应考虑质子治疗。
接下来，小编将为大家带来其它部位头颈部肿瘤的临床治疗结果、正在开展的临床试验以及宾夕法尼亚大学Roberts质子治疗中心的专家观点。敬请期待。(质子中国 编译报道)