提高PD1有效率 全靠增敏剂 增敏剂研发最新进展

免疫针PD1,价格昂贵,有效率却不高,但是它一旦起效,效果长久,因为它治肿瘤,往病根上治:

部分解除肿瘤细胞对人体免疫系统的屏蔽催眠作用,一定程度恢复患者的特异性免疫功能,唤醒免疫系统来识别和扑杀肿瘤细胞。

正因为与化疗和靶向药的维持性质不同,PD1一旦起效,有望长期控制病情,甚至有幸临床治愈,抗癌者都渴望。

如何提高PD1的有效率?如何把PD1在癌症患者身上从无效变有效?这称为PD1的增敏。

PD1增敏剂的研发试验,全球数千个之多。各种联用试验,的确能提高PD1单抗的有效率,比如,放疗增敏、化疗增敏、伽玛刀氩氦刀增敏、抗血管靶向药增敏(乐伐替尼、阿昔替尼等)、单抗增敏(如伊匹木单抗)、溶瘤病毒增敏,改良白介素增敏、以及肿瘤疫苗增敏等等。

抗癌免疫针PD1有效率太低怎么办 一文全说透

今天介绍前沿最新动态,两款增敏剂的研发最新进展:

01  个性化肿瘤疫苗mRNA-417进入2期临床试验 增敏PD1效果颇佳

近日,Moderna公司宣布,肿瘤疫苗mRNA-4157将进入2期临床试验。

新抗原neoantigen肿瘤疫苗,是免疫叠加疗法中最具治疗肿瘤潜力的疗法,其原理,是通过对肿瘤细胞进行基因测序,寻找因肿瘤细胞发生基因突变而特异性表达的新抗原,随后构建相应的肿瘤疫苗,输回体内激活免疫细胞,并杀灭带有上述抗原的肿瘤细胞。

很明显,它具有个性化的特征,因而与PD1单抗,还有白介素2,一起叠加,治好了Judy的晚期乳腺癌,以及很多被医院宣布放弃,回家等死的晚期癌症患者。

详见:晚期癌症被治愈的启示 这可能就是未来治癌标准模式

mRNA-4157是一种基于mRNA的新抗原肿瘤疫苗,编码了20种不同的新抗原。mRNA进入细胞后可翻译产生新抗原蛋白,这些新抗原可增强B细胞、T细胞的免疫应答,从而达到治疗肿瘤的效果。

该公司还将继续与默沙东公司合作,将mRNA-4157与默沙东的PD1的K药联用,增敏免疫效果,用于辅助治疗手术后 仍具有高复发风险的黑色素瘤患者。

个体化癌症疫苗生产流程

既然宣布正式进入2期临床,那1期试验效果如何?

2019年5月,Moderna公司公布了mRNA-4157用于治疗实体瘤患者的1期临床试验数据,mRNA-4157单用,以及与PD1的K药联用,安全性和耐受性均良好:

20名接受mRNA-4157与Keytruda联用治疗的转移性实体瘤患者中,5人PR,1人CR。

作为辅助疗法,患者手术切除原发肿瘤之后,mRNA-4157单用,预防复发。

13名接受mRNA-4157单药治疗的患者中,11人尚未复发,无瘤状态最长时间已达72周。

除了mRNA-4157肿瘤疫苗增敏PD1单抗,该公司还有另一款肿瘤疫苗mRNA-5671,正在1期临床试验,是一款靶向KRAS蛋白的肿瘤疫苗。

携带KRAS基因突变的肿瘤很常见,非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌以及恶性肉瘤中,将迎来针对突变蛋白靶点的新免疫疗法。

02 改良版白介素2 增敏PD1效果到底如何 临床结果一惊一乍

人体免疫系统中的T细胞系一受刺激,就产生白介素IL-2,比如脾脏、淋巴结和扁桃腺等。

白介素2,是免疫系统中的细胞生长因子,可调控白细胞活性,促进相关细胞增殖,参与抗体反应、造血、监视肿瘤。

单纯的白介素2,抗病毒作用是明确的,可验证的,但抗肿瘤的作用是双向的,正负两方面。

在临床上,单纯用大剂量白介素2来对抗肿瘤的,逐渐被淘汰了。原因有三:

一是毒副作用,尤其是毛细血管渗漏综合症CLS。

二是反作用:不但增殖好的T细胞,也增殖免疫抑制性Treg,免疫抑制性Treg大量增殖,不踩油门反而踩刹车,还抗个什么肿瘤,帮着肿瘤抑制免疫系统。

白介素,在肿瘤的免疫治疗中,角色特殊,细胞免疫疗法,CAR-T疗法、TCR-T疗法以及新抗原疗法等,都打过它的主意。PD1疗法也不例外。

详见:白介素2能否提高PD1有效率?

改良的白介素2,增敏PD1,华哥数年前就写文章,预测它很有前景。

PD1的O药公司BMS,与改良白介素PEG-IL2公司Nektar,曾经强强联合,就长效白介素2疗法NKTR214,达成高达36亿美元的交易。

2019年8月初,美国FDA授予NKTR214联合PD1的O药,用于黑色素瘤的突破性疗法资格。

回想起两家的联合试验,一惊一乍:

2017年早期数据:

36例黑色素瘤/肾癌/肺癌患者,使用改良版白介素2,即NKTR-214,联合PD1的Opdivo治疗

72%的患者肿瘤缩小,其中黑色素瘤的ORR(肿瘤缩小30%以上)达到64%。

惊艳的数据,引发全世界的关注和期待。不料:

2018年ASCO大会上,公布的扩大患者规模后的数据显示:

NKTR-214+Opdivo针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌的有效率分别是50%/46%/60%,相比2017有所下滑。

为何改良白介素2增敏PD1的临床试验,越试越差,临床数据前后不一致?

2019年7月,该公司最高管理层Robin说,对生产的全部22个批次的NKTR-214样品进行了分析,发现有两个批次不合格:2号批次和5号批次,但是在当时旧的质控标准下这两个批次的样品也被放行了。

研究小组注意到,在试验期间,起始使用这两个问题批次样品的患者,较其他批次患者具有较低的反应率。

研发负责人Stephen Doberstein在电话会议上表示,对起始使用2号和5号批次的黑色素瘤患者,ORR为36%、CR为27%,而使用其他批次的ORR和CR分别为75%和44%。

如此重要的试验,竟然产品有质量问题。

解释说,在于有一批存在质量瑕疵的中间体,被用于生产2号和5号批次,但没有被用于其他批次。根据新的质控方法,这两个批次的质量问题得以被发现。

制作改良版白介素,原材料、中间体和最终产品,必须严格把关质量,为加快推进早日上市,将其早期锁定的18项临床研究缩减至聚焦在5~6项关键注册研究。

美国FDA了解和审查药药品质量问题影响第二次临床试验结果事件后,仍然在8月授予NKTR-214一线治疗黑色素瘤的突破性疗法资格。

因为从这些黑素瘤的免疫疗法数据上对比,NKTR214+Opdivo,比单用PD1,达到更高的CR率(一线Melanoma中:34%对21%)

在临床研究中,该组合的安全性优于Opdivo+Yervoy双单抗组合,改良白介素联合PD1的12个月试验期内,因治疗相关不良事件而导致的患者停药约10%,而Opdivo+ Yervoy组合,这一数字约为40%。

白介素2是最早的免疫治疗药物,阿地白介素Aldesleukin在1992年获得FDA批准,此后20多年的应用中,其生物学作用已经得到充分证实。但药物半衰期很短,只有几分钟,临床上剂量很高,带来较大的副作用,限制了应用。

改良白介素2,NKTR-214,在正常的白介素2分子上,加上了6个聚乙二醇(简称PEG)修饰,形成了没有活性的药物。

进入人体后这6个PEG修饰会逐渐脱落,形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式,半衰期延长到10个小时。

此外NKTR-214与IL2受体的alpha链(也叫CD25)和beta链(也叫CD122)结合能力都下降,但与CD25结合力下降更多,所以激活CD122的选择性更强,更容易激活CD8而不是Treg细胞,这是它与PD1联用的基础。

正因为白介素2改良后,能增敏PD1,除了NKTR+214,全球处在竞争中:

2019年7月31日,加拿大Medicenna Therapeutics公司宣布其Superkines平台筛选到理想的新型工程化IL-2分子MDNA109,可有效地将IL-2Rβ(CD122)的结合率提高200倍,从而大大提高其激活和增殖抗癌所需的免疫细胞的能力。

2019年8月9日,初创公司Neoleukin作价4000万美金完成与Aquinox的合并,Neoleukin管线核心产品为人工合成的IL-2/15激动剂 NL-201,而该项目今年1月首次发表于Nature。

还有ALKS公司的ALKS 4230,也是改良的白介素2疗法,目前在临床1期。

NKTR-214用到的PEG技术,据说是第三代可降解PEG技术,区分于第一代的PEG随机修饰和第二代的PEG定点修饰,技术难度较高,全球也没几家掌握该技术。

Nektar是一家以PEG修饰技术见长的老牌公司,被PD1的O药公司BMS看中并交易,联手制作改良白介素2,增敏PD1疗效,很有市场前景。

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