罕见肝病新药！口服ASBT抑制剂maralixibat欧盟申请上市：治疗Alagille综合征相关胆汁淤积性瘙痒!

1. 来源：本站原创 2021-09-14 01:35

maralixibat是一种口服顶端钠依赖性胆汁酸转运体(ASBT)抑制剂，导致更多胆汁酸从粪便中排除，减少胆汁酸介导的肝损伤和并发症。

Alagille综合征（ALGS，图片来源：healthjade.com）

2021年09月13日讯 /生物谷BIOON/ --Mirum Pharma是一家致力于开发创新疗法治疗肝脏疾病的生物制药公司。近日，该公司宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了maralixibat的营销授权申请（MAA），该药是一种口服顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT）抑制剂，用于治疗Alagille综合征（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。在提交ALGS适应症申请的同时，Mirum撤回了maralixibat治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC2）的MAA，并计划在获得正在进行的3期MARCH-PFIC研究结果之后重新提交，该研究正在评估更广泛的PFIC亚型和更高剂量的maralixibat。

在美国监管方面，今年3月，FDA受理了maralixibat的新药申请（NDA）并授予了优先审查，用于治疗年龄≥1岁ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒。FDA已指定该NDA的《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2021年9月29日。此前，FDA已授予maralixibat罕见儿科疾病资格（RPDD）和突破性药物资格（BTD）。

ALGS是一种罕见的肝脏疾病，目前尚无公认的治疗方法，因此存在着重大而紧迫的未满足医疗需求。maralixibat有潜力为这一毁灭性的疾病带来有史以来第一个药物治疗选择，将提供一个有意义的治疗方案，最终将减少肝移植的需求。

maralixibat MAA由治疗ALGS患者的长期ICONIC研究组成，该研究显示：接受maralixibat治疗后，瘙痒显著改善（p<0.0001）、其他胆汁淤积性肝病标志物改善。ICONIC研究数据得到了一项新分析的支持，该分析包括了一个接受maralixibat治疗的ALGS患者（n=84）的集合队列，并与自然史对照组进行了对比，显示6年无事件生存率在统计学上有显著改善（p<0.0001），事件定义为胆道分流手术、肝移植、肝脏代偿失调（腹水需要治疗或静脉曲张出血）或死亡。

Mirum总裁兼首席执行官Chris Peetz表示：“6年无事件生存率数据，加上之前发布的ICONIC研究数据，为加速ALGS提交提供了催化剂。我们迫切需要尽快为患者提供maralixibat，因为该药的上市将为患有这种顽固罕见肝病的患者在治疗选择方面带来重大转变。最近的长期分析使我们能够在ALGS方面迈出这一重要的一步，我们计划在完成3期MARCH-PFIC研究后提交maralixibat用于所有PFIC亚型的监管申请。”

maralixibat作用机制及化学结构式（图片来源：drugfuture.com）

Alagille综合征（ALGS）是一种罕见的遗传性疾病，胆管异常狭窄、畸形、数量减少，导致肝脏内胆汁积聚，最终发展为肝脏疾病。据估计，ALGS的发病率为每30000人中就有一例。在ALGS患者中，多个器官系统可能会受到突变的影响，包括肝脏、心脏、肾脏和中枢神经系统。

胆汁酸的积累妨碍了肝脏正常工作，以排除血液中的废物，根据最近的报道，60%-75%的ALGS患者在成年前接受了肝移植。ALGS肝损伤引起的体征和症状可能包括黄疸（皮肤变黄）、黄瘤（使皮肤下胆固醇沉积变形）和瘙痒。ALGS患者所经历的瘙痒是所有慢性肝病中最严重的，并且在大多数受影响的儿童中在三岁时出现。

maralixibat是一种新型的、最小化吸收的、口服给药的在研药物，正在对几种罕见的胆汁淤积性肝病进行评估。maralixibat抑制顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT），导致更多胆汁酸在粪便中排出，导致系统性胆汁酸水平降低，从而潜在地减少胆汁酸介导的肝损伤及相关影响和并发症。

截至目前，已有1600多名患者接受了maralixibat治疗，其中包括120多名儿童，这些儿童接受了maralixibat治疗ALGS和进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。在名为ICONIC的2b期ALGS临床试验中，与服用安慰剂的患者相比，服用maralixibat的患者胆汁酸和瘙痒显著减少、黄瘤减少、长期生长加速。在一项2期PFIC研究中，由基因定义的BSEP缺陷（PFIC2，进行性家族性肝内胆汁淤积症2型）子集中，患者对maralixibat治疗表现出应答，无移植存活率增加。

此前，FDA已授予maralixibat突破性药物资格（BTD），用于治疗年龄≥1岁ALGS患者的瘙痒，以及治疗PFIC2。在整个研究过程中，maralixibat的耐受性总体良好，最常见的治疗相关不良事件是腹泻和腹痛。maralixibat已被广泛研究，其安全性数据库代表着ASBT抑制剂的最大规模数据库。在maralixibat获得批准并可用于处方之前，ALGS患者可通过Mirum公司的扩大获取项目获得maralixibat治疗。（生物谷Bioon.com）