PD-1单抗还是PD-L1单抗？19项研究数据告诉你怎么选
度伐利尤单抗（I药，商品名英非凡）中国大陆获批，阿替利珠单抗（T药）申请上市，中国大陆也有了PD-L1单抗，那么这些PD-L1单抗跟早已上市的PD-1单抗，如K药，O药相比有没有差异呢？
近日国际肿瘤学知名期刊JAMA Oncology在线发表了一项由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队完成的荟萃分析，分析结果显示：
PD-1单抗相比PD-L1单抗疗效更好，而安全性两者则差异不大。
PD-1和PD-L1有啥差别？
通俗地讲PD-1是在T细胞（一种免疫细胞）上面的锁头，PD-L1是在肿瘤细胞上的钥匙，只要肿瘤细胞的钥匙PD-L1对上T细胞的锁头PD-1，那么T细胞就不会攻击肿瘤细胞。
而PD-1单抗和PD-L1单抗的作用就是分别堵住锁头和钥匙，让T细胞的PD-1无法和肿瘤细胞的PD-L1结合，这样T细胞就会攻击肿瘤细胞。
PD-1单抗和PD-L1单抗，一个堵锁头，一个堵钥匙，理论上好像差异不大，但实际上呢？
（图一PD-1单抗和PD-L1单抗的作用）
在肺癌免疫治疗领域，KEYNOTE-407（K药，PD-1单抗）及CheckMate-227（O药, PD-1单抗）研究中，PD-1抗体在一线联合治疗中相比含铂双药化疗取得了总生存期的显著获益；
而在对应的PD-L1单抗研究中，IMpower131（阿替利珠单抗，PD-L1单抗）及NEPTUNE（度伐利尤单抗，PD-L1抗体）均未获得显著的总生存期获益。
有趣的是，百时美施贵宝是早期同时开发PD-1单抗（O药）及PD-L1单抗的制药公司，二者的大型Ⅰ期临床研究结果2012年同时发表于《新英格兰医学杂志》，PD-1抗体相比PD-L1抗体展现出更高的肿瘤客观缓解率（20%～25% vs 6%～17%），而O药后续也顺利进入临床开发通道。
上述结果提示，PD-1单抗与PD-L1单抗可能存在疗效差异。
但现实是没有头对头研究比较PD-1单抗和PD-L1单抗的疗效差异。
头对头研究比较是指两种（或多种）因素的比较是在同一个实验设计内、同时进行的平行对照实验，而不是历史对照或不同研究者实验的结论。
就像比较两个短跑运动员百米跑谁快，最有说服力的结果就是两人（或更多人）在不同的赛道上，听着同一个发令枪起跑，看谁最先到达终点。
正是由于这种直接的比较很有说服力，多数制药企业没有十足把握是不会在同代药物之间进行头对头研究的，免得搬起石头砸自己的脚。
首创镜像法则，巧妙比较不同研究
由于缺乏PD-1单抗和PD-L1单抗的头对头比较研究，那就只能将不同研究汇总进行荟萃分析了。
但肿瘤临床研究设计较为复杂，不同的瘤种、治疗方案、治疗线数等都会造成研究间的异质性，降低可比性，最后影响结论的可靠性。
基于以上原因，王洁教授团队首次提出了“镜像法则”，通过匹配PD-1单抗及PD-L1单抗相关随机对照研究间的瘤种、治疗线数、治疗方案、对照组设计及生物标记物（PD-L1表达）状态，从而进行配对比较，以期最大限度地降低潜在偏倚。
研究最终纳入19项随机对照研究，包含11379例患者。按照“镜像法则”，19项研究共构成7个镜像配对组，分组进行比较。
（图二 镜像配对组，可见非小细胞肺癌（NSCLC）占了4组）
K药疗效更显著
在纳入分析的实体瘤中，PD-1单抗相比PD-L1单抗，总生存期获益更佳（HR=0.75；95% CI，0.65～0.86；P<0.001）,并且无论是在单药治疗（HR=0.78；95% CI，0.63～0.95；P=0.01）还是联合治疗中（HR=0.68；95% CI，0.55～0.83；P<0.001），均系PD-1单抗获益更佳，且在联合治疗中PD-1单抗优势更为显著。
这里的HR代表相对风险，HR数值越小，代表相对风险越小，获益越大。
在非小细胞肺癌亚组中，PD-1单抗相比PD-L1单抗，总生存期获益同样更佳(HR, 0.77; 95% CI, 0.65-0.92; P < 0.001)，即PD-1单抗治疗相比PD-L1单抗治疗死亡风险降低了23%。
同样在联合治疗中PD-1单抗相比PD-L1单抗总生存期获益更大。具体到药物来说，K药相比O药对PD-L1单抗的优势更显著。
（图三）
单药（Monotherapy）和联合治疗（Combination therapy）中PD-1单抗和PD-L1单抗的总生存期获益比较，其中CheckMate系列研究代表O药，KEYNOTE系列研究代表K药，可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大。
（图四）
非小细胞肺癌中PD-1单抗和PD-L1单抗总生存期获益比较，其中CheckMate系列研究代表O药，KEYNOTE系列研究代表K药，可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大，PD-1单抗能赢全靠K药。
安全性方面， PD-1单抗相比PD-L1单抗，无论是总体不良反应发生率（3～5级: RR=1.04；95% CI,0.78～1.39;P=0.78）、免疫相关不良反应发生率（3～5级: RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68;P=0.69）、不良反应致停药率（RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P = 0.13）、不良反应致死率（RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P = 0.98）以及免疫相关不良反应致死率（RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P = 0.80）均无统计学差异。
（图五 安全性比较汇总）
为啥PD-1单抗强一些？
18年发表在《自然》杂志的一项细胞研究可能可以解释为啥PD-1单抗会比PD-L1单抗疗效强一些。
宾夕法尼亚大学医学院的郭巍教授与徐小威教授研究团队的这项研究发现恶性黑色素瘤的外泌体也会表达PD-L1。外泌体是细胞分泌的微小的脂质包裹的囊泡，直径小于红细胞的百分之一，可以随着血液循环全身。
这些表达PD-L1的外泌体随着血液循环全身，外泌体PD-L1可直接与T细胞表面的PD-1结合并抑制T细胞功能，所以这些表达PD-L1的外泌体就好像肿瘤细胞施放的无人机一样远程抑制T细胞。
这些外泌体PD-L1既然能与T细胞的PD-1结合，自然也能与PD-L1单抗结合，所以如果患者血液中充斥着外泌体PD-L1时，PD-L1单抗可能还没接近肿瘤细胞就被外泌体PD-L1中和掉了。
然而，PD-1单抗就没这个问题，因为它是与T细胞上的PD-1结合的，外泌体PD-L1无法中和PD-1单抗，而且PD-1单抗还能保护T细胞免受外泌体PD-L1抑制。
总的来说，王洁教授团队的研究结果为PD-1单抗及PD-L1单抗的临床治疗决策提供了初步线索，但仍需要头对头的随机临床研究提供更坚实的证据。
参考资料
1、Jianchun Duan et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer A Systematic Review and Meta-analysis.
https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.5367
2、Chen, G., et al. (2018). "Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response." Nature.
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