下篇：建议收藏！ROS1罕见基因的诊治现状与策略之专家答疑整理
2019年3月31日，肺腾邀请到了美国加州大学尔湾医学院的朱维佳教授为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
朱维佳教授
嘉宾简介：
美国加州大学欧文医学院临床医学助理教授
美国新泽西与牙科大学分子病理与免疫学博士
主要研究方向：
肺癌的靶向治疗
肺癌的靶向治疗对罕见驱动突变的疗效
肺癌患者标准EGFR或ALK抑制剂治疗后的耐药机制等
（朱维佳教授是许多临床试验的主要研究者）
答疑整理
PD-L1检测90%阳性，PD-1有20%阳性，是否可以考虑PD-1/PD-L1单药治疗呢？
朱医生：不考虑。和刚才问题相似，免疫治疗可以算近两年给肺癌患者带来了很多福音，但不是所有的患者都适合用免疫治疗，特别是有些有基因突变的患者使用免疫治疗，尤其单药使用效果并不是很好。
曾经有一个临床试验，单独给EGFR患者使用免疫制剂，但之后的效果基本上可以说是接近0 ，而那个试验也因为无效所以提早中断了。
总之，因为ROS1患者数量太少难以开展临床，但从ALK患者数据中可以推测ROS1患者的情况，那就是大部分免疫制剂对ROS1患者效果都不是很好，临床一般会考虑下一代靶向药，如果是最后实在没有治疗方案了，可以考虑免疫，但一线、二线是不会考虑的。
TPX-0005临床是否有最新的ROS1数据呢？
朱医生:这个问题不太好回答，我现在其实在加州大学尔湾分校有TPX-0005的I期临床正在开展，目前也有自己的患者在治疗中，那么TPX-0005的第一批数据其实在去年的ASCO、WCLC等会议中已经有报道，除此之外，最新的数据还没有发表，暂时也不能透露。
从已经发表的数据中来看，个人认为TPX-0005是一个针对ROS1的非常有效的靶向药物，尤其在耐药患者中，在40%对克唑替尼耐药的患者中可以找到G2032R的耐药突变，这个药可以有效针对这一耐药突变。
另外TPX-0005对脑转移的控制在临床上也有数据了，所以个人认为TPX-0005在ROS1下一代靶向药中属于效果比较好的。
恩曲替尼在克唑替尼耐药后，经过经过化疗或者别的治疗后是否有效，对除了脑转，对脑膜转的效果怎么样？
朱医生：去年WCLC会议上有报道恩曲替尼的数据，但它的临床数据有点令人失望，在ROS1患者它的中位PFS只有19个月，而克唑替尼的数据已经能达到19个月，但恩曲替尼也是一个NTRK靶向药，对脑转移可能是有效的，对脑膜转移的效果我不清楚。
有一个问题是，恩曲替尼对ROS1常见的耐药突变G2032R并没有效果，劳拉替尼对G2032R耐药突变也并不一定有效，但它有很强的的控制脑转的可能性。
如果临床上患者有脑转移、脑膜转移，又用不到卡博替尼或TPX-0005，我可能会考虑劳拉替尼而非临床数据不乐观的恩曲替尼。
Lorlatinib（劳拉替尼），到底在克唑替尼耐药后是否可用？劳拉替尼和TPX-0005的用药顺序是什么样的？
朱医生：在美国，首先TPX-0005目前还在I期临床，如果患者没能参与这个临床，是用不到这个药的，其次，劳拉替尼没有被美国FDA批准用于ROS1患者，但临床上一般都可以保险支付这个药。
对我来说，如果我有患者克唑替尼耐药，我会首先考虑让他们加入TPX-0005临床试验，但现在实际上有很多患者在排队等待入临床，如果患者在等待时疾病出现进展，我会考虑劳拉替尼，而且它对脑转可能效果好。
如果患者入不了临床，会先考虑劳拉替尼，我这里也有患者在临床上使用劳拉替尼联合化疗有效的情况，所以劳拉替尼绝对可以考虑在克唑替尼耐药后使用。
曾经看到一篇文章写到，ROS1比较容易出现血栓，怎样能更好的继续预防？是否有血栓就真的少了卡博替尼这条路？现在我们好多病友再克唑替尼耐药后二线已用了卡博替尼，请问这样会影后续的靶向用药吗？
朱医生：首先，我个人并没有看到这篇ROS1比较容易出现血栓的报道。
在临床上可以说所有的癌症患者都比普通人更易出现血栓，但引起血栓的原因很多：白种人群比亚裔人群发病率高很多；年纪越大发病率越高；男性高于女性；有些慢性疾病比如肾病的患者发病率可能更高；肥胖者发病率高；长期吸烟者发病率高，但大部分吸烟患者并没有ROS1突变；还有家族遗传因素等。
总体来说，亚裔人群不用太过担心，相比白种人群，亚裔的血栓发生率是低的。
至于预防，就是保持锻炼，经常走动，肥胖者控制体重等，但一般肺癌患者肥胖的概率也是低的。
有血栓不完全是少了卡博替尼这条路，卡博替尼是一个VEGFR的抑制剂，患者临床如果被查出血栓是不能使用VEGFR抑制剂的，因为它的一个副作用是会增加出血、血栓的频率。
但如果患者的血栓已经使用过抗血栓药物控制好了，时间超过3个月，甚至是超过1个月，那么临床上还是可以考虑使用VEGFR抑制剂，包括卡博替尼。
肺癌脑转移患者注意，一般肺癌脑转移灶是不大容易出血的，但如果有脑转移灶要使用卡博替尼就需要做好脑转移灶的检查，明确没有出血灶是可以使用的。所以，我并不觉得有血栓就不能用卡博替尼。
对于患者在克唑替尼或卡博替尼耐药后是否影响后续靶向用药这个问题很难解释，在美国的情况是，首先，可以争取使用劳拉替尼，其次，可以考虑TPX-0005的临床试验，但它二期试验的入组条件还不清楚，但劳拉替尼在美国是可以使用的。
现在有没有靶向药循环使用的研究呢？听说有人二代药耐药后化疗，或放疗，然后又吃回Crizotinib（克唑替尼）了，这样是可以的吗？
朱医生：非常好的问题。
在ROS1患者中没有这样的研究，但在ALK患者中有这样的报道，一位在麻省总院治疗的患者在使用克唑替尼后又用了下一代ALK靶向药，之后他/她出现了一个复合基因突变。
在细胞动物研究中显示，这样的复合突变使用克唑替尼居然会继续有效，这位患者在继续使用克唑替尼后也达到了治疗效果。
但在ROS1患者中还没有这样的报道，首先，ROS1发病率低，其次，ROS1临床治疗的靶向药也比ALK少很多，在遗传学中提到在选择性压力中细胞很少会出现复合基因突变，所以不清楚患者是否在使用下一代靶向治疗后会不会再对克唑替尼有效。
我自己临床上有一位患者，在克唑替尼耐药后使用了劳拉替尼又耐药，后来又用了化疗联合克唑替尼治疗，病情有所控制，之后劳拉替尼被美国FDA批准使用，他/她又改了方案使用化疗联合劳拉替尼，之所以用劳拉替尼，是因为它对脑转移控制率高，而使用这个方案后对这个患者的治疗效果也很明显。
但这只是个例，这样的循环方案变换临床上其实也是非常少见的。
最后，朱医生对这场活动内容进行了总结：
首先，总体而言中国的ROS1患者的总数还是比较多的，也希望大家一定不要放弃治疗，在初诊后一定要做全面基因检测，寻找靶点；
第二，找到靶点后相比较无靶点的患者，还是有更多的治疗可供选择的，克唑替尼是一个非常好的药物，除此之外，临床还有很多下一代靶向药。
第三，对于化疗副作用不用太过担心，肺癌常见化疗药物如卡铂、培美等治疗毒性非常小，也有比较好的效果，即使到了化疗那一步，大家也不要放弃，化疗有时候也可以延长很久的生存期。
在国内，大家也可以经常参加到像肺腾这样的一个群体中，多去讨论交流，找寻最合适的治疗方案。
非常感谢朱医生的精彩讲解以及大家的积极参会，肺腾可能还有很多不足之处，但在后续的活动中我们也会接受大家的意见积极改进，希望能在有限的时间里解答大家更多地疑惑。
另外，朱医生也提到，基于中国的肺癌患者基数，目前实际上还有很多的ROS1患者我们接触不到，而在ROS1这一方面，很多临床试验无法开展就是因为无法找到更多符合条件的患者。
肺腾的存在就是希望能借助我们这个平台，让更多的患者聚集到一起，让更多的药物研发机构将目光聚焦到我们这一群体，进而能够将更多的药物临床试验甚至药物引进中国，解决我们患者的治疗境况。
所以，如果你是ROS1患者，请加入肺腾，填写下方登记表，建立个人档案，共同为新药入中国做出努力。（也请大家多多转发，让更多患者能够知道这个消息）
（ROS1真实世界研究登记表）