肺癌丨精准医疗，抗血管生成治疗利器
从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1（点击阅读）等]、抗血管生成治疗，免疫治疗，化疗，肺鳞癌诊疗，肺小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌术后辅助治疗等这几大主题值得探讨，今天我们分享非小细胞肺癌抗血管生成治疗。
轻松读懂全文
1. 血管生成抑制剂已经成为晚期NSCLC治疗的一个重要的武器
2. 贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于一线治疗非鳞癌
3. 雷莫芦单抗联合多西他赛用于二线治疗
4. 尼达尼布联合多西他赛用于二线治疗腺癌
5. 安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC显著延长生存
6. 抗血管生成+EGFR-TKI或将成为一线EGFR突变阳性患者的新选择
7. 未来，血管生成抑制剂联合免疫检查点抑制剂初步显示出生存获益，还需更大样本量研究验证
肿瘤的生长和转移都需要持续血管生成的支持，以提供氧气及营养物质并排出代谢废物。肿瘤组织常会诱导“血管生成转换”，即促血管生成因子常在肿瘤组织内过表达，而抑制血管生成因子的表达则受到限制。血管内皮细胞生长因子（VEGF）是一种能够控制内皮细胞增殖、迁移、浸润及生存的重要的血管生成因子，常在NSCLC 内过度表达。VEGF包括VEGF-（A-E）及胎盘源性生长因子（PIGF），VEGF与位于内皮细胞表面的受体[VEGFR，包括VEGFR-（1-3）三种亚型]结合，进而激活细胞内下游信号通路，刺激内皮细胞增殖分化成熟迁徙，新生血管生成。
DOI: 10.1200/JCO.2001.19.4.1207
抗血管生成药物分类
抗血管生成药物，主要通过抑制肿瘤血管生成，干预肿瘤营养供应，达到“饿死”肿瘤的目的，抑制肿瘤生长，降低转移概率。目前用于NSCLC的抗血管生成药物主要包括：以VEGF-A或其受体VEGFR-2为靶点的单克隆抗体，抑制VEGF通路下游信号的小分子酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）两大类。
贝伐单抗在一线治疗中的应用
贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF-A单克隆IgG1抗体，可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长NSCLC患者生存期的抗血管生成药物。
01
两项大型Ⅲ期临床试验
试验评价了贝伐单抗联合含铂双药化疗方案一线治疗进展期非鳞非小细胞肺癌（nsNSCLC）患者的疗效。
一项大样本Ⅲ期随机对照临床研究（ECOG4599）：结果证实PC+贝伐单抗（15mg /kg）较单用PC显著延长了nsNSCLC 患者的OS（12.3个月vs 10.3个月) 、PFS（6.2个月vs 4.5个月）及ORR（35% vs 15%）。贝伐单抗组患者总体对药物耐受性良好，但3级及以上的出血事件发生率较单用化疗仍明显增高（4.4% vs 0.7%），且其他与抑制VEGF通路相关的毒副反应如高血压、蛋白尿、中性粒细胞减少、血小板减少等发生率也相对较高。
DOI: 10.1056/NEJMoa061884
欧洲另一项Ⅲ期随机对照临床研究（AVAil）：顺铂+吉西他滨+贝伐单抗（7.5或15mg /kg）较单用化疗同样提高了患者的PFS（7.5 mg/kg：6.7个月vs 6.1 个月；15mg/kg: 6.5个月vs 6.1个月）及ORR（7.5 mg /kg贝伐单抗组vs 15mg/kg贝伐单抗组vs安慰剂组: 34.1%vs 30.4% vs 20.1%），但OS在各组间无明显统计学差异。
DOI: 10.1200/JCO.2007.14.5466
基于上述结果，该药于2006 年被美国食品药品监督管理局(FDA) 批准联合标准化疗一线治疗进展期nsNSCLC。
02
国内研究
国内一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究（BEYOND）：BEYOND是首个专门针对贝伐单抗在中国nsNSCLC人群疗效的临床研究，数据显示在PC方案+贝伐单抗较单纯化疗显著延长了PFS（9.2个月vs 6.5个月）及OS（24.3个月vs 17.7个月），其结果与全球性研究ECOG4599 相似。基于此贝伐单抗在中国于2015 年被批准用于晚期、转移性或复发性nsNSCLC 的一线治疗。
DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4424
不良反应：两项大型临床研究（SAiL及ARIES）证实了贝伐单抗联合含铂化疗方案能够延长nsNSCLC患者的生存期并且安全性良好，分析发现与贝伐单抗治疗相关的毒副反应主要有胃肠道穿孔、出血、动脉血栓栓塞、高血压、肾病综合征、中性粒细胞减少等。目前专家们认为鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐单抗最主要的禁忌证。
贝伐单抗在维持治疗中的应用：
总结以下试验结果，nsNSCLC维持治疗的最佳方案（化疗药物，贝伐单抗，或者化疗药物联合贝伐单抗）尚无定论。
一项开放标签的、多中心Ⅲ期随机试验（AVAPERL）：报道了对顺铂+培美曲塞+贝伐单抗一线治疗四周期后未进展的进展期nsNSCLC患者，贝伐单抗+培美曲塞较贝伐单抗单药维持治疗显著延长了患者的PFS（7.4个月vs 3.7个月），但OS无差异。
另一项Ⅲ期随机试验（POINT BREAK）：比较培美曲塞+卡铂+贝伐单抗一线治疗后以培美曲塞+ 贝伐单抗维持（PemCBev组），与紫杉醇+卡铂+贝伐单抗一线治疗后以紫杉醇联合贝伐单抗维持治疗（PacCBev组）进展期nsNSCLC的疗效差异，发现PemCBev组较PacCBev组虽然延长了患者的PFS（6.0 个月vs 5.6个月），但OS并无明显差异。
另一项Ⅲ期随机试验（PRONOUNCE）：培美曲塞+卡铂一线化疗后以培美曲塞维持治疗VS 紫杉醇+卡铂+贝伐单抗一线化疗后以贝伐单抗维持治疗Ⅳ期nsNSCLC患者，两组间PFS、OS、ORR均无明显统计学差异。
一项正在进行的Ⅲ期ECOG5508（NCT01107626）试验:将对卡铂+紫杉醇+贝伐单抗一线治疗后未进展nsNSCLC患者，比较培美曲塞单药vs贝伐单抗单药vs培美曲塞联合贝伐单抗三种方案作为维持治疗的疗效差异，主要研究终点为OS。
另一项正在进行的Ⅲ期试验AVaALL：将对化疗联合贝伐单抗一线治疗后疾病进展的进展期nsNSCLC患者，比较标准二线治疗（培美曲塞、多西他赛或厄洛替尼）联合或不联合贝伐单抗的疗效差异，从而进一步探索贝伐单抗在二线治疗中的疗效。
临床前研究发现表皮生长因子受体（EGFR）信号激活的同时会上调VEGF的表达，且EGFR及VEGF有共同的下游信号通路，提示双重抑制VEGF及EGFR可能提高抗肿瘤治疗的疗效。
一项Ⅲ期临床研究（BeTa）：亚组分析中发现对EGFR突变的nsNSCLC患者，厄洛替尼+贝伐单抗较厄洛替尼单药显著延长了PFS（17.1个月vs 9.7个月）。
一项Ⅱ期临床研究（JO25567）：报道了厄洛替尼+贝伐单抗较厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变的Ⅲb/Ⅳ期nsNSCLC，显著提高了患者的PFS（16.0个月vs 9.7个月），但两组OS并无统计学差异。
Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44.
一项Ⅱ期临床研究（BELIEF）：贝伐单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC患者也显示了良好生存获益，一年PFS率为55%，中位PFS 为13.2个月，且对EGFR T790M耐药基因突变型患者获益更多，一年PFS率为68%，中位PFS为16个月。
基于以上结果，2016年欧洲药品管理局（EMA）批准贝伐单抗联合厄洛替尼一线治疗不可切除、转移及复发的EGFR突变NSCLC患者。另一项在正在美国进行的ACCRU试验，及Ⅲ期BEVERLY试验，将进一步评价贝伐单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变的nsNSCLC患者的疗效。
一些基础研究数据显示VEGF对肿瘤微环境有着免疫抑制作用，能够强化肿瘤细胞的免疫逃逸能力。基于目前Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等免疫抑制剂应用于NSCLC取得的成功，抑制VEGF功能可能进一步增强免疫治疗的疗效。
一项Ⅰ期试验（NCT01454102）：对完成四周期一线标准化疗后的转移性NSCLC 患者，评价了Nivolumab（N）单药或联合贝伐单抗（Bev）作为维持治疗的疗效差异。试验中共有12例nsNSCLC患者接受N+ Bev，13例nsNSCLC 患者接受N，8 例鳞癌细胞类型NSCLC 患者接受N，结果显示三组PFS 分别为37.1周、21.4周、16周，联合治疗组与Nivolumab单药治疗组ORR相似（8% vs 10%）。两药联合的PFS 与其他批准用于NSCLC 维持治疗药物的疗效相似，且无Ⅳ级毒副反应发生，Ⅲ级毒副反应发生率亦很低。几项正在进行的试验将进一步评价贝伐单抗联合Pembrolizumab（NCT02681549）或Atezolizumab （NCT02366143）用于进展期NSCLC 的疗效。
雷莫卢单抗在一线治疗中的应用
VEGFR-2目前被认为是VEGFR家族在促血管生成过程中最主要的受体，雷莫芦单抗为一种以VEGFR-2为靶点的人源化IgG1单克隆抗体。一项单臂试验：对进展期NSCLC患者采用雷莫卢单抗联合紫杉醇+卡铂化疗方案作为一线治疗，中位PFS及OS分别为7.85及16.85个月，与ECOG4599中报道的贝伐单抗联合化疗的疗效相似。
另一项试验中：采用培美曲塞+铂类（顺铂或卡铂）一线化疗以培美曲塞维持，或培美曲塞+铂类（顺铂或卡铂）+雷莫芦单抗一线治疗以培美曲塞+雷莫卢单抗维持，两组间PFS、OS、RR并无明显统计学差异。因而雷莫芦单抗作为一线治疗疗效并不理想。
雷莫卢单抗在二线治疗中的应用
一项Ⅲ期临床研究（REVEL）：纳入1253例一线治疗失败的NSCLC 患者，按照鳞癌（SQ）和非鳞癌（NSQ）1：1随机分配，对比雷莫芦单抗+多西他赛和安慰剂+多西他寒的疗效，结果显示联用雷莫卢单抗较多西他赛单药显著延长了OS（10.5个月vs 9.1个月）、PFS（4.5个月vs 3.0个月）及ORR（23% vs 14%）。基于该试验结果，雷莫芦单抗成为第一个也是目前唯一被FDA及EMA批准可同时用于鳞癌和非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。
Garon EB, et al. Lancet.2014Aug 23;384(9944):665-73.
关于雷莫卢单抗联合EGFR-TKI治疗的一项Ⅰb/Ⅲ期RELAY试验正在进行，试验将比较雷莫卢单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变的进展NSCLC的疗效。
一项Ⅰ期试验评价了雷莫卢单抗联合Pembrolizumab 治疗进展期NSCLC、胃食管及膀胱恶性肿瘤的安全性及疗效。当前数据显示两药联合治疗NSCLC的并未出现新的毒副反应并显示了有前景的疗效。目前尚有一项正在进行的临床试验拟评价雷莫卢单抗联合免疫抑制剂MEDI4736二线治疗NSCLC的疗效（NCT02572687）。
VEGFR-TKI可与ATP竞争VEGFR激酶区的ATP结合位点，从而抑制VEGFR激活细胞内下游信号通路的传导，促使血管退化抑制肿瘤血管新生，在治疗多种类型的肿瘤（肾癌、软组织肉瘤等）显示出了良好疗效。然而多种VEGFR-TKI（包括Vandetanib、Cediranib、Sunitinib、Sorafenib、Motesanib、Pazopanib、Linifanib及Axitinib等) 联合化疗，EGFR-TKI 等药物用于治疗NSCLC的临床试验均以失败告终，未能显著提高OS反而增加了药物相关毒副反应的发生。
尼达尼布是首个被证实可延长腺癌类型NSCLC患者的OS超过一年的二线治疗药物，是一种三联抗血管生成TKI，能同时阻断VEGFR-2、成纤维生长因子受体（FGFR）及血小板源性生长因子受体（PDGFR）激酶介导的信号转导通路。
在一项Ⅱ期试验中对一线或二线治疗失败的进展期NSCLC使用尼达尼布单药治疗，显示PFS为6.9周，OS为21.9周，且在ECOG评分0-1分的亚组中疗效更佳，PFS为11.6周，OS为37.7周，为对比其他VEGFR-TKI的Ⅱ期试验，疗效有明显的提升。
一项双盲、随机对照Ⅲ期临床试验（LUME-Lung 1）：针对一线化疗后进展的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者，应用尼达尼布+多西他赛 VS 安慰剂+多西他赛，延长了主要研究终点PFS（3.4个月vs 2.7个月），而次要研究终点OS在两组间无明显统计学差异。但亚组分析发现对一线治疗后9个月内疾病进展的腺癌病人，联合尼达尼布显著提高了中位OS（10.9个月vs 7.9个月，HR= 0.75），所有腺癌病人中位OS同样显著提高（12.6 个月vs 10.3个月，HR= 0.83）。试验中Ⅲ级及以上毒副反应更多见于联合治疗组，包括腹泻、可逆性的转氨酶增高，这些毒副反应通过支持治疗或减少给药剂量均可控制。
ReckM, et al. Lancet Oncol 2014;15:143-55
Reck M, et al.2013 ASCO Abstract LBA8011.
基于该试验结果，尼达尼布被EMA批准联合多西他赛在一线化疗后用于局部晚期、转移或局部复发的腺癌类型NSCLC，但尚未被FDA或其他权威授权机构批准。
另一项采用类似试验设计的Ⅲ期试验（LUME-Lung 2）：比较了尼达尼布+培美曲塞VS安慰剂+培美曲塞二线治疗进展期NSCLC患者的疗效。结果同样显示联用尼达尼布提高了PFS（4.4个月vs 3.6个月）、疾病控制率（61% vs 53%）。但因调查员对试验的不成熟评估，提前结束了试验的入组，使得PFS的差异最终并未能转变为OS 获益。
一项多中心、随机对照Ⅱ期临床研究：单药阿帕替尼VS安慰剂，阿帕替尼可明显延长二线治疗失败后晚期非鳞癌NSCLC 患者的中位PFS（4.7个月vs 1.9个月）；ORR分别为12.2%和0，DCR分别为68.9%和24.4%；阿帕替尼组患者的主要不良反应为蛋白尿、高血压和手足综合征，但这些不良反应均为轻至中度，且均能对症控制。
一项单中心、单臂Ⅱ期临床研究：单药阿帕替尼（500 mg/d）末线治疗晚期非鳞癌NSCLC后，患者的中位PFS为3.22个月，ORR为18.18%，DCR为69.69%。在安全性方面，3-4级不良反应发生率为20%，其中最多见的是手足皮肤反应、高血压、蛋白尿。特别值得注意的是，该试验中6例患者的阿帕替尼持续治疗时间超过5个月，6个月生存率为76.98%，12个月生存率为57.48%。与前面的研究数据相比，该研究中患者的病程更长，整体状况更差，阿帕替尼服用剂量更低，但是疗效接近。
上述研究结果提示，阿帕替尼单药作为三线及以上化疗方案治疗晚期非鳞癌NSCLC，具有较确切的临床疗效及可接受的安全性。基于上述Ⅱ期临床试验研究结果，关于阿帕替尼单药治疗既往二线治疗失败的晚期EGFR野生型非鳞癌NSCLC的Ⅲ期多中心随机对照临床试验（NCT02332512）正在开展中，主要疗效指标为OS，期待相关研究数据的公布。
安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Met等多个靶点，从而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。
Ⅱ期临床试验显示：对晚期复发或转移的NSCLC患者接受安罗替尼治疗较服用安慰剂可明显延长患者PFS（4.8个月vs 1.2个月）、OS（11.2个月vs 6.3个月）。
Ⅲ期临床研究（ALTER0303）：入组了437例既往接受过两种以上化疗方案或EGFR/ALK靶向治疗耐药、不耐受的晚期NSCLC患者，随机接受安罗替尼（n = 294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。相比较安慰剂组，安罗替尼组显著延长了OS（9.6个月vs6.3个月），PFS（5.4 个月vs 1.4个月）、ORR（9.2% vs 0.7%）和DCR（81.0% vs 37.1%）也均显著优于对照组，且安罗替尼显示了良好的安全性与耐受性。
目前，安罗替尼已于2017年底于中国被批准用于晚期NSCLC患者的三线治疗。
恩度是我国自主研发的一种重组人血管内皮抑素，能特异性抑制内皮细胞的增殖迁移并诱导其凋亡，发挥抗肿瘤血管生成作用。恩度于2005年被中国FDA推荐用于晚期NSCLC的一线用药。
一项我国进行的Ⅲ期临床研究：恩度联合长春瑞滨+顺铂（NP方案）较单用NP显著提高了初治进展期NSCLC患者的无疾病进展时间及ORR。后续随访结果显示试验组较对照组mOS延长了4.0个月（13.75个月vs 9.75个月），进一步证实了恩度联合NP方案的疗效。之后两项Ⅱ期试验中评价了恩度联合紫杉醇+卡铂方案或吉西他滨+顺铂方案的疗效，结果显示试验组较对照组并未能显著提高患者的OS及PFS。
一项回顾性分析显示：含铂双药化疗联合恩度长期治疗组（≥4 周期）患者的ORR、PFS 及OS 均优于短期治疗组（1-4 周期），表明恩度联合化疗一线治疗晚期NSCLC疗效与疗程呈正相关，并未增加毒副反应。
近期一项研究评价了恩度联合EGFR-TKI类药物Icotinib 治疗EGFR突变的NSCLC患者的疗效，目前结果显示24周治疗后ORR为60%，肿瘤体积缩小32.5%，联合用药并未出现新发或严重毒副反应。
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