全球首个申报临床的BTK-PROTAC，来了！
1月26日，海思科医药集团股份有限公司披露，其全资子公司四川海思科制药有限公司于近日收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，其申报的 HSK29116 散剂的药品临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。
HSK29116是一种口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性阻断 BTK 激酶活性，通过调节信号通路干预 B 细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。
HSK29116一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导 BTK 泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。
目前 BTK 小分子抑制剂已成功应用于B 细胞淋巴瘤的治疗，但现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，副作用大，共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。
公告称，HSK29116不仅对野生型BTK有更好的药效，同时可克服耐药突变问题。若其成功上市，可为B 细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益和更好的治疗药物。
HSK29116 是基于海思科的 PROTAC研发平台筛选出的全球首个申报临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物。截至目前，国内外尚无同靶点同机制产品进入临床试验，有望成为 first-in-class药物。
PROTAC是近几年医药研发的大热门，全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，其结构看起来像哑铃一样，通过一个“连接器“（linker）连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。也就是说，PROTACs分子的一端与兴趣蛋白（即靶蛋白）结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会降解被标记的靶蛋白。
相比传统的蛋白抑制剂，基于PROTAC的蛋白降解剂有独特的优势。其中，最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”（undruggable）变成“有成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶或受体的活性位点来发挥作用，然而，据估计，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点。而PROTAC只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它。
此外，PROTAC还有望解决传统蛋白抑制剂的耐药性问题。举例来说，2018年，清华大学饶燏教授团队发表在Cell Research上的一篇论文证实：体外实验显示，BTK蛋白降解剂能够靶向降解C481S突变的BTK蛋白，克服B细胞恶性肿瘤对临床一线药物依鲁替尼（全球首个获批上市的BTK抑制剂）的耐药性。2019年，该团队又在Nature子刊《白血病》杂志上发表了体内实验的结果，研究表明，利用PROTAC技术降解多种突变型BTK蛋白能克服对依鲁替尼耐药的非霍奇金淋巴瘤。
由PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas是该领域走在最前列的公司，该公司目前已经两款小分子PROTAC正在开展临床试验，分别靶向AR和ER，先前已公布了积极的临床数据。除了Arvinas，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等初创公司也加入竞争。与初创公司围绕PROTAC技术开启新一代小分子药物研发的热潮一致，罗氏、辉瑞、拜耳、Biogen、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等制药巨头也都布局了PROTAC。
国内方面，除了海思科，开拓药业、和径医药、诺诚健华、五元生物、美志医药、亚盛医药、科伦药业、恒瑞、石药集团、嘉兴优博、海创药业、星亢原生物、上海睿因、分迪科技、领泰生物、多域生物、同源康等公司均已布局。
海思科的IND申报或将开启国内PROTAC药物的临床研发之旅，如此激烈的竞争下，未来谁主沉浮，接下来的两三年非常关键。
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