樊赛军 崔明：15分钟讲解肠道菌群如何缓解放疗损伤
注：本演讲由樊赛军教授和崔明教授共同完成，图文实录中将以不同的文字颜色对两位老师的演讲内容进行区分。樊赛军教授使用黑色标记，崔明教授使用蓝色。
大家好。我是来自中国医学科学院北京协和医学院的樊赛军，我身边的这位是崔明教授。我们今天讨论的内容是：电离辐射损伤与肠道菌群。
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我们知道，电离辐射——也就是我们俗称的核技术，在国民经济发展中起到很关键的作用，包括在核电站的应用、核武器的研制，以及工业、农业。在和平年代主要是在临床医学、诊断治疗上的广泛应用。
我们知道，肿瘤治疗中有个很重要的手段，就是放射治疗。除了白血病以外，我们其他的肿瘤，都可以用放射治疗作为主要的治疗手段和辅助治疗手段。
比方说这里，乳腺癌的 1 期、2 期、3 期、4 期。从这张图里我们能知道，放射治疗在中间起到很关键的作用。
我们在临床上也会发现同样的肿瘤病人，男、女病人的放射治疗的疗效存在一定的差距。而且，体型——胖跟瘦之间的放射治疗的疗效以及它的康复，也存在一个明显的差异。另外，年龄以及饮食都对放射治疗疗效产生一定的影响。
在研究电离辐射的生物效应过程中，我们绝大部分的——90%以上的发表的论文，都是采用的雄性动物作为模型的。
那么，我们就想问，为什么动物模型都用雄性老鼠来做呢？
我们知道，在做实验的过程中，动物房的公老鼠跟母老鼠都是分开笼子养的。在这种条件下，如果用致死剂量 13 个戈瑞（辐照剂量单位）照射以后，我们发现雄性老鼠都死的比较早、比较快。雌性老鼠要不就最后几只老鼠不死，或者可能死得最晚。
那我们想问一下，在同一个动物房里面，喝一样的水，吃一样的食物，同样的生活环境里面，为什么雄性老鼠跟雌性老鼠产生如此之大的差别呢？
我们再做个实验：把公老鼠结扎以后，然后把公老鼠和母老鼠放在一个笼子里养。比如这个笼子里，我们就是三只公老鼠和三只母老鼠一起养。我们这样子养一个月以上，发现再用这个剂量照射以后，雄老鼠也不敏感了。
我们想问，分笼子养跟合笼子养之间存在一个什么样的差异，而导致了雄性老鼠跟雌性老鼠在这个分笼和合笼养中产生差别这么大的辐射效应？
我们再做一个进一步的实验，我们用这种铁笼子养，也是雌雄老鼠合笼子养。如果我们再次照射，发现雄老鼠还保持了它的敏感性。
那我们想问一下，笼子置换以后为什么产生这样的现象？
我们做肠道菌群的时候发现，老鼠晚上有个很重要的特点，就是它晚上吃粪便。所以在合笼子养的时候，不论是公老鼠的粪便，还是母老鼠的粪便，它都吃了。
这样的话，一个月以后就会产生了肠道菌群的一致性。而这个铁笼子养的时候，因为它粪便留不在底下，粪便都漏下去了，这个老鼠就吃不了这个粪便，所以它的菌群的调理还保持了它原来的模样。
那么进一步的实验也有，Science 在 2015 年的时候也发表了一篇文章。
JAX 小鼠跟 TAC 小鼠，它们可能自然发生黑色素瘤，但是它们发生的黑色素瘤大小是不一致的。如果把这两个老鼠合在一个笼子里养，养上二十几天以后发现，这两个老鼠产生的自然的黑色素瘤的大小变得一致了。
这也说明了，肠道菌群的交换能够决定肿瘤的发生和发展。
另外，癌症的免疫治疗取得了很好的成效跟收益，病人的存活率也明显提高，但是这种获益的程度明显地取决于性别的差异。
在去年的一篇文章也报道了，肠道菌群在性别方面存在一个非常大的差异。这也为我们肠道菌群跟临床的相关性提供了一个很好的研究方向。
随着研究的更深入，我们知道，肠道菌群与我们人体的生理功能和疾病有密切的关系。很多的世界顶级杂志，都把肠道菌群的研究成果作为封面进行报道宣传。
这说明了肠道菌群已经变成了很重要的一个研究的领域，特别是跟肿瘤。肿瘤的发生发展、诊断、治疗、转移以及它的预后，都跟我们肠道菌群密切相关，有大量的文章来支撑这个工作。
那我想问一下咱们崔教授，对肠道菌群跟急性辐射损伤，我们做了哪些方面的工作呢？
我们在正常情况下饲养雄性和雌性小鼠，通过对肠道微生物的检测，发现雄性和雌性小鼠它们肠道微生物存在着明显的差异，它们肠道菌群的 α 多样性、β 多样性以及肠道的优势菌种显著不同。
我们通过对雌性和雄性小鼠进行单次的电离辐射辐照，发现电离辐射之后，小鼠的肠道微生物会发生持续的变化。
所不同的是，大概在照射后 10 天左右，雌性小鼠的肠道微生物组成会有一个明显的恢复，表现出比雄性更好的肠道微生物组成的弹性。这可能也是雌性小鼠比雄性小鼠更为耐照的原因之一。
我们也通过单一抗生素对雌性小鼠进行处理，发现处理完的小鼠其电离辐射的敏感性发生了明显的变化，进一步暗示了肠道微生物与电离辐射损伤有着密切的关系。
基于此，我们选择用粪菌移植的方法来救治电离辐射损伤。我们选择的粪菌移植的方法有三种不同的形式：首先是供体和受体性别相同，供体和受体性别相异，以及混合共体的这三种模式。
我们发现，无论是哪一种类型的粪菌移植，都能够显著地改善电离辐射导致的肠道系统损伤以及造血系统损伤。
具体说来，还是当供体和受体性别相同的时候，治疗效果是最佳的。
我们也进一步去探讨了粪菌移植对于受体肠道微生物组成的影响，发现不论哪种粪菌移植的方法都可以显著地改变受照小鼠的肠道微生物的组成。
我们已经知道了，急性辐射损伤跟肠道菌群的移植之间的这个关系。因为在临床上，放射治疗是肿瘤治疗的一个重要手段，那我想问一下，肠道菌群移植是不是会影响到肿瘤放射治疗的疗效呢？这是我们很关心的一个问题。
樊教授您的这个问题是非常重要的。我们也通过小鼠荷瘤实验，发现了粪菌移植能够改善受照小鼠的一系列的肠道的和造血的副反应，但是并不会促进肿瘤的增殖。
也就说明了粪菌移植这样一个技术，在临床上用于肿瘤放射病人的康复，是安全的，是有效的。
基于这样一个工作，我们在世界范围内首次提出，用粪便移植技术来救治电离辐射损伤。
基于上一个工作的基础，我们发现，当供体和受体性别相同的时候，它们的粪菌移植效果最佳。也就提示了，性别的差异可能会影响到电离辐射损伤康复的策略。
基于此，我们进一步去研究了，肠道微生物组成差异对于救治策略的影响。希望通过我们的研究，能够找到基于性别的精准的治疗方法。
我们发现了，辛伐他汀对于雄性个体的电离辐射损伤，有一个明显的救治作用；而短时期的高脂饮食，能够显著地缓解雌性个体受到的电离辐射损伤。
这项工作也在去年发表了一篇学术论文。
好，我刚才也介绍了，在临床上，肿瘤病人在早期的时候对放射治疗反应非常好，但是到了中期和晚期，就发现治疗反应明显地下降。
那我们知道中间很重要一个因素，就是我们食品对放射治疗的疗效的影响。
在食品里有千变万化的食品，中间有一个很重要的元素就是乳化剂，因为乳化剂是我们食品里面一个很重要的添加剂。
2015 年在 Science 有篇文章报道了，含乳化剂的饮食和水，会明显地降低肠道的黏液层的厚度。
肠道黏液层是隔离细菌跟肠壁之间的很重要的屏障，如果这一块屏障减少，就导致细菌很容易进入我们的身体，导致了疾病的发生或者说败血症等等一系列的并发症。
因此，我想问一下崔明教授，在这个方面，在食物添加剂包括这个乳化剂方面，跟辐射损伤之间，我们做了哪些工作呢？
我们也是针对于这样一个食品添加剂展开了一系列的工作。
我们选择的是一个在我们国内包括国际上，非常常用的一种食品药品添加剂——吐温 80。
我们在安全的剂量内让实验小鼠服用这个乳化剂，发现这样一个乳化剂的短期服用，会显著地加剧电离辐射导致的肠炎，并加重了电离辐射对于肠道完整性的破坏。
也就是提示了，对于这些经历放射治疗的肿瘤患者，他们在饮食当中，包括服药当中，应尽量避免这种添加剂的摄入。
这项工作也在今年得以发表。
刚才你说的用粪便移植法来作为一个急性辐射损伤的救治技术，那我们知道这个粪便里面实际上不仅仅是细菌，还有很多的一些代谢产物，还有病毒等等。
那么在细菌的代谢产物方面，我们实验室做了哪些方面的工作呢？
基于我们之前最早的粪菌移植的工作，展开了一些对于有效的生物成分的筛选、提取，以及证明验证其功能这样一个工作。
我们发现短链脂肪酸之一——戊酸，它能够显著地降低电离辐射导致的造血系统以及肠道的损伤。
另外，我们也发现了色氨酸的代谢产物——吲哚 3-丙酸，它也能够部分地替代粪菌移植的技术，来实现对于电离辐射损伤的康复。
除此之外，我们也是针对肠道微生物和电离辐射损伤展开了其他方面的研究。
我们发现节律的紊乱能够影响肠道微生物，进而使电离辐射损伤的预后变得更加的不好。也就提示了，对于肿瘤放射治疗病人，他们应该在自己作息当中维持一个良好的作息习惯。
此外我们也发现了，在临床上非常常用的一个抗氧化剂——富氢水，它能够显著地调节肠道微生物，从而使放射治疗患者的肠道损伤得以减轻。这也提示了，富氢水可以作为一种安全有效的饮水方式，对肿瘤放射治疗患者能够进行大规模的治疗。
我们实验室还针对一些天然化合物进行了研究，发现了姜黄酮衍生物能够显著地缓解肠道的辐射损伤。
此外我们也发现，3,3-吲哚甲醛——就是俗称的 DIM，能够缓解局部照射导致的肠道的损伤。
通过刚才你所介绍的这些工作，我想这个肠道菌群跟急性辐射损伤的关系非常复杂，也很密切。
我认为，肠道菌群及其一些代谢产物，都可以作为急性辐射损伤的生物标志物、诊断的工具，甚至是治疗的靶点。
特别是在肿瘤放射治疗导致的副反应和辐射损伤，肠道菌群可以作为康复、救治中的一个必不可少的因素。我想将来，我们需要通过大量的实验进一步地研究。
我们知道，在整个的不同的物种里面，辐射损伤是不一样的。我们希望通过研究这种差异，来了解这些对电离辐射不敏感的物种，它身体里面所内在的一些因素，这样的话可以应用到我们的科研中来。
比方说，我们现在不仅仅是采用小鼠作为我们研究肠道菌群的模型，包括无菌小鼠和正常小鼠，同时我们用果蝇、线虫、斑马鱼跟拟南芥这些体积比较小、成本比较低的这些模式生物，来加强我们对菌群与急性辐射损伤之间关系的了解，为肠道菌群作为急性辐射损伤的防护、救治跟康复的一种新技术，提供一个新的研究方向或者研究基础。
今天我跟崔明教授的介绍就到此结束。
谢谢大家，非常感谢您的聆听。