双靶双药力克奥希替尼耐药，缓解率40%！
奥希替尼显著改善了EGFR突变患者的预后，但奥希替尼耐药难以避免，奥希替尼耐药后的治疗方案一直是研究热点。今年ESMO大会报道了Amivantamab（JNJ-372，简称AMI）联合拉泽替尼（Lazertinib）治疗奥希替尼耐药的非小细胞肺癌的两项研究，研究结果显示AMI+拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的客观缓解率在30-40%，联合疗法有广泛的应用前景。
AMI是EGFR/MET双靶抗体，已获美国FDA批准用于经治的EGFR 外显子20 插入突变NSCLC治疗。拉泽替尼是第三代EGFR-TKI，已在韩国获批用于EGFR T790M突变NSCLC治疗。临床前研究显示两者联合可提高疗效。
图一 临床前研究显示AMI+拉泽替尼相比单药肿瘤缩小更多，控制时间更长
ESMO大会报道了CHRYSALIS研究中，AMI单药（121例）或AMI联合拉泽替尼（45例）治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。
AMI单药组相比联合组先前的治疗线数更多，接受过含铂化疗的比例更高，同时具有EGFR\MET耐药机制的比例也更高。
图二 AMI单药组和联合组患者基线特征
疗效分析显示AMI单药组的确认的ORR为19%，未经确认的ORR为27%，中位缓解持续时间（DOR）5.9个月，临床获益率（CBR）48%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月。
AMI+拉泽替尼组的ORR为36%，中位DOR为9.6个月，CBR为64%，中位PFS为4.9个月。
AMI单药出现中枢神经系统（CNS）疾病进展的患者比例为17%，而AMI+拉泽替尼组为7%。
总的来说联合治疗相比单药治疗提高了缓解率，延长了缓解时间，对CNS的保护也较好。
图三 AMI单药组和联合组疗效汇总
不良事件方面，输液反应是最常见的，但都是轻微的，一般只在第一剂出现。AMI+拉泽替尼相比单药AMI明显提高了腹泻的发生率（22% VS 7%）。此外联合治疗相比单药的肺炎/间质性肺病发生率也有所提高（4% VS 2%）。好在这些不良反应的总体发生率都不算很高。
图四 不良事件汇总
基于CHRYSALIS研究的结果，开展了CHRYSALIS-2研究，进一步验证AMI+拉泽替尼的疗效。CHRYSALIS-2研究分为A、B、C、D四个队列，今年ESMO大会报道了CHRYSALIS-2研究中队列A的研究结果。
CHRYSALIS-2研究的队列A纳入奥希替尼耐药和含铂化疗耐药的患者，队列A又细分为两组，一组为目标人群，即患者奥希替尼耐药（一线二线均可），含铂化疗耐药，含铂化疗为入组前最后一线治疗。另一组为重度治疗人群，同样是奥希替尼耐药，含铂化疗耐药，但不限制治疗线数，意味着患者接受过的化疗方案不只有含铂化疗。
图五 CHRYSALIS-2 队列A研究设计
结果目标人群中29例患者疗效可评估，中位随访4.6个月，ORR为41%，CBR为69%，中位治疗时间4.2个月。缓解迅速，中位起效时间为1.4个月。
12例客观缓解的患者中8例疾病仍未进展，继续治疗。
12例疾病稳定患者中5例仍在治疗，最长治疗时间超过6.9个月。
图六 目标人群疗效汇总，从左下蜘蛛图可见疗效持久
重度治疗人群中47例可评估疗效，中位随访时间4.5个月，ORR为21%，CBR为51%，中位治疗时间3.7个月，中位起效时间1.5个月。
10例部分缓解患者全部疾病无进展，仍在继续治疗。
26例疾病稳定患者中10例仍在治疗，最长治疗时间超过9.6个月。
图七 重度治疗人群疗效汇总，左下蜘蛛图可见疗效持久
安全性与之前的研究相似，主要是输液反应，还有皮疹、口腔炎、甲沟炎、腹泻、恶性等EGFR抑制剂常见不良反应。≥3级的治疗相关不良事件发生率为37%，4例患者（3%）出现肺炎/间质性肺病。
不良事件导致11%的患者终止治疗，18%的患者降低药物剂量，46%的患者暂停治疗。
图八 队列A安全性汇总
CHRYSALIS-2 研究队列A的研究数据显示AMI+拉泽替尼治疗奥希替尼耐药且含铂化疗耐药的患者有明确而持久的疗效。相比目标人群，重度治疗人群的缓解率较低，但临床获益的患者疗效依然持久，这可能是因为经历多线靶向治疗和化疗的重度治疗人群耐药机制更复杂，有更高比例非EGFR\MET耐药机制，对于重度治疗人群依据生物标志物筛选患者可能会提高缓解率。
目前队列A的招募已经结束，队列B（EGFR 外显子20插入突变）、队列C（罕见EGFR突变）、队列D（奥希替尼耐药，验证相关生物标志物）仍在招募患者，入组患者接受AMI+拉泽替尼治疗。此外AMI+拉泽替尼对比奥希替尼一线治疗常见EGFR突变的III期临床研究MARIPOSA已经开展。
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参考资料：
1.Natasha B. Leighl et al. Amivantamab monotherapy and in combination with lazertinib in post-osimertinib EGFR-mutant NSCLC: Analysis from the CHRYSALIS study. Presented at ESMO Congress 2021. Abstract 1192MO.
2.Catherine A. Shu et al. Amivantamab plus lazertinib in post-osimertinib, post-platinum chemotherapy EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results from CHRYSALIS-2. Presented at ESMO Congress 2021. Abstract 1193MO.
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