重结晶—化学制药工艺学32
什么是重结晶？重结晶的原理是什么？
在介绍重结晶之前，我们先介绍一个产物提纯的例子。假设粗品A中，含5%的化合物B。而化合物A和B在水中的溶剂性如下图所示。如何纯化粗品A得到纯品？
最常见的操作是将100 g粗品A加入1 L的水中，加热到100 oC完全溶解（提高溶剂中A的溶解度），然后冷却到室温，析出90 g纯的化合物A（降温溶液过饱和后析出），B完全溶于水中（B没有达到饱和）。这就是重结晶操作，其是制药工艺中最常用的纯化手段，没有之一，将其称为制药分离过程的“洪荒之力”也不为过。重结晶是指利用固体产物在溶剂中的溶解度与温度有关，不同物质在相同溶剂中的溶解度不同，以实现产物与其他杂质分离纯化的操作。
①重结晶工艺稳定可靠，能得到质量合格的产物。
②明确冷却速度、结晶料浆的陈化时间等参数，控制结晶大小和质量。
③明确重结晶相关操作所需时间，提高设备效率。
④保持搅拌，使结晶均匀分布并促进晶体生长。
1 结晶势
什么是结晶势？增加结晶势的方法和目的是什么？
饱和溶液中的溶剂分子会不断结合形成晶核，晶核也会不断的分解成溶剂分子。两者存在一个动态平衡。当溶液过饱和以后，这个动态平衡就会被打破，晶核会进一步长大形成结晶。结晶势就是产物晶体形成的趋势，控制结晶势就是调节条件至产物溶解度降低到亚稳定区间，使产物分子从溶剂中析出并结晶的过程。
增加结晶势方法：(1)降低溶液温度；(2)减少溶剂；(3)增加反相溶剂比例；(4)增加溶剂离子强度; (5)调节pH值。
增加结晶势的目的：尽量减少母液中残留的产品量，提高重结晶的产率。
2 重结晶溶剂的选择
常用的重结晶溶剂：
实际操作中，很多情况下会采用混合溶剂：良溶剂和不良溶剂混合。操作过程：产品在良溶剂中溶解，然后加入不良溶剂，增加体系饱和度。
3 重结晶操作步骤
在选好溶剂之后，我们就要开始重结晶操作的步骤，那重结晶的基本步骤是什么？下面我们通过视频介绍一下重结晶的六步操作。
4 重结晶过程中可能的问题及其解决方案
① 更换溶剂（降低毒性、成本，提高产品收率和质量）
② 加入不良溶剂（增加结晶势，提高产品收率）
③ 加入晶种（增加晶体粒径，提高晶相选择性、缩短时间）
④ 控制降温速度。（控制晶体粒径、晶型，提高质量）
5 晶型控制
为什么要控制晶型？如何控制晶型？
很多情况下，药物的晶型和粒径与药物的活性、质量和稳定性直接相关。这里我们还要强调一下，通过控制结晶的过程参数，可以控制产物的晶型。比如前面提到了，加入对应的晶型的晶种，就可以提高晶型的选择性。控制晶型的目的是因为许多药物的活性与其晶型密切相关。
6 粒径控制
① 冷却速度。快速冷却颗粒小，缓慢冷却颗粒大。
② 加入晶种。增加粒径。
③ 保持搅拌。保持粒径均匀。