8月8日，作为2020世界肺癌大会(WCLC)的预热会议，全球三地同日分时段举办线上主席专场，重点报告了三大重磅胸部肿瘤临床研究结果。其中，采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免方案一线治疗晚期恶性胸膜间皮瘤（MPM）的CheckMate-743研究结果进行了口头汇报。相比传统标准方案化疗，O+Y方案实现了总生存期（OS）的显著提升，死亡风险下降26%，为胸部肿瘤“老大难”MPM带来里程碑式的治疗变革。日前，找药宝典特邀国内胸部肿瘤治疗领域的顶级专家，上海市胸科医院临床中心首席专家廖美琳教授，纵谈胸膜间皮瘤的六十年发展历程，就胸膜间皮瘤治疗的发展历史、双免带来的治疗突破以及未来发展契机进行了全方位的点评，感叹医学发展带给肿瘤治疗带来的划时代意义。
中国抗癌协会肺癌专业委员会前副主任委员
中华医学会肿瘤学会前常务委员
国际肺癌学会会员
亚洲肿瘤学会前委员
上海市医学会内科学会前委员
中华肿瘤学会前委员上海市慢病中心肺癌前组长
全国肺癌专题研究前委员副主任
上海市肺癌咨询中心前执行主任
中国癌症研究基金会前理事
胸膜间皮瘤——环境相关性难治疾病，预后差！
廖美琳教授：胸膜间皮瘤属于原发性胸部肿瘤的一种，发病率较低，是一种罕见的瘤种。 长期暴露于石棉环境是胸膜间皮瘤发生的高危因素，而且发病的潜伏期很长，可以长达20-50年。避免暴露于石棉环境是预防胸膜间皮瘤发生的主要措施。上世纪八九十年代，世界上就开始限制石棉的应用，但石棉是很好的隔火隔热隔音材料，被广泛应用于地板，房屋建筑等方面，目前并没有完全禁用，安全隐患仍然存在。在我国，胸膜间皮瘤的年发病人数约3000例，虽然发病率低，但治疗方法匮乏，患者预后很差，远远不及肺癌，5年生存率极低。日本近10年的多中心研究显示，胸膜间皮瘤的中位生存期（mOS）仅为7.9个月。
从放疗到化疗到免疫，六十年孜孜探索，MPM疗效瓶颈终打破
廖美琳教授：胸膜间皮瘤最初被证明和石棉有关是在1943年，由于当时没有认识到活检、胸水检测的重要性，最初按照胸膜炎治疗，所以没有注意到间皮的问题。直到1963年，才正式命名为“胸膜间皮瘤”，这类疾病才得以被肿瘤界“正视”。胸膜间皮瘤的治疗发展也是从六十年代开始的，其过程颇为曲折，进展也非常缓慢。最初尝试的一些抗癌药物和放射治疗效果都很差。第一代探索以失败告终，第二代治疗主要以化疗为主，化疗是临床上比较常用的方案，但是缓解率很低，在4%-15%之间。直到将铂类化疗药物（卡铂、顺铂）加入到方案应用后，缓解率才有了一定的改善，但疗效仍然不能满足患者的临床需求。2004年，临床发现铂类联合抗代谢类药效果有所提高，但是效果依然不能令人满意。后续发现培美曲塞联合卡铂缓解率达到43%，这是一个不小的突破。培美曲塞联合铂类成为胸膜间皮瘤的标准治疗，一直沿用至今，也是NCCN指南推荐采用的首选方案。但虽然缓解率有所突破，生存期还是不够理想。直到2018年，临床上大热的免疫治疗由于能阻断癌细胞跟人体内的保卫细胞T细胞之间的关联，有效的切断肿瘤免疫逃逸，为胸膜间皮瘤的治疗带来更多的机遇，此次PD-1联合CTLA-4药物的双免方案结果的出炉，为我们一举击破六十年的困境！
死亡风险下降26%，双免实现MPM生存突破，颠覆一线治疗理念！
廖美琳教授：此次WCLC预热会公布的CheckMate-743研究头对头比较了一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗和传统化疗（培美曲塞联合顺铂/卡铂）在初治晚期恶性胸膜间皮瘤疗效及安全性（NCT02899299）。
这项Ⅲ期研究总共入组超过600例患者，303例被随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗组，302例被随机分配至传统化疗组，主要研究重点为总生存期（OS），次要研究重点为独立盲审中心评估（BICR）的缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）等。
我们欣喜地看到多个突破性的数据：
直接实现最终生存时间的提升！2年生存率提升14%!
在所有患者均随访至少2年的情况下，ITT人群双免疫治疗组2年总生存率达到41%，而化疗组仅为27%。双免疫治疗组中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月（HR 0.74, 96.6%CI 0.60-0.91），降低了26%的死亡风险，具有明确的统计学差异！
所有病理亚型均获益，化疗搞不定的非上皮型获益最明显，OS翻倍！间皮瘤分为上皮型、非上皮型，非上皮型又包括肉瘤样和混合型。非上皮型是化疗治疗效果最差的，基本没有效果。本研究中，上皮型和非上皮型患者采用化疗方案达到的中位OS分别为16.5个月和8.8个月；而采用免疫联合方案的中位OS分别为18.7个月和18.1个月，均可获益。特别是在非上皮的MPM类型中，双免相比化疗生存翻倍，降低了54%的死亡风险！实力攻克难治亚型治疗空白！双免方案在经过近年的方案不断优化和调整后，在今年公布的多个临床研究中均表现出高度的安全性。在本次胸膜间皮瘤的研究中，伊匹木单抗剂量从常规2-3mg/kg（三周一次）调整成1mg/kg（六周一次），在保证疗效的同时，安全性也得到了兼顾。双免疫治疗在所有级别AE发生率及3级以上不良AE发生率与化疗均相近，分别为80% vs 82%；30% vs 32%！
后线治疗的探索 任重道远但未来可期
廖美琳教授：借助CheckMate-743研究为我们打开的新局面，我想恶性胸膜间皮瘤未来还存在多维可发展方向。
在以前，一线使用培美+铂类后，是没有标准的二线治疗方案的。免疫治疗一线可以改善胸膜间皮瘤的疗效和临床获益，免疫及免疫联合方案后线治疗也是一个发展方向。日本一项研究探讨了免疫治疗在后线（包括二线、三线）治疗的效果，缓解率达到了29%，这是非常惊人的数据！因为通常来讲，胸膜间皮瘤二、三线缓解率仅为0-4.5%，因此，未来，免疫治疗作为一线治疗是具有显著的疗效优势外，在二线、三线治疗上也有相当强势的地位。当然，我们仍然需要开展大样本的临床试验来积累数据和经验。
在恶性胸膜间皮瘤的治疗上，双免疫联合治疗已初露锋芒，未来以免疫治疗为基础的其他联合治疗方案，包括免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成等都是值得探索的方向，期待更多免疫联合方式在胸膜间皮瘤的表现，为患者带来更多的治疗选择。廖教授也感慨的说到，对于这种特异环境因素导致的疾病类型，最重要的是，防大于治！我们已经明确胸膜间皮瘤的发生与石棉暴露有关，加强石棉工业的管理与检测是必要的。应尽量避免长时间暴露，对于一些长时间暴露于石棉环境中的人，例如从事装修、造船、铁路工作等石棉接触密集的从业人员，应该早做检查，早诊断、早治疗。目前临床确诊患者中只有10%处于早期，也就是一期，早期病灶是可以通过手术根治的，对于其他类型的患者手术难度很大而且预后不好，还要依赖未来免疫等新方案的治疗。CheckMate-743研究结果的公布， 将PD-1+CTLA-4双免联合的新型治疗模式再次带入人们的视野，实现了生存时间的绝对提升，有望打破胸膜间皮瘤15年无新药的僵局！如今，纳武利尤单抗（PD-1）联合伊匹木单抗（CTLA-4）已在六个不同瘤种中显示出临床获益，包括为其中两种胸部肿瘤带来优于化疗的持续且显著的生存获益。此次研究结果的发布是双免联合方案又一次打造的生存奇迹。正如廖教授的展望，相信CheckMate-743研究只是打开了胸膜间皮瘤免疫治疗的开始，后续更多的高效的方案将不断涌来。实现MPM治疗的彻底变革！
