2019黑色素瘤免疫、靶向最新进展
免 疫
1.进口、国产PD-1轮番上市，进军黑色素瘤
FDA批准O药在黑色素瘤的适应症有：①O药单药或联合ipilimumab用于不可切除或转移性黑色素瘤患者。②黑色素瘤及淋巴结或转移灶完全切除后的辅助治疗。
FDA批准K药在黑色素瘤的适应症有：①用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。②黑色素瘤及淋巴结转移灶完全切除后的辅助治疗。
目前在国内，默沙东的K药和君实的特瑞普利单抗获批用于治疗黑色素瘤。
2.免疫治疗五年随访结果公布，PD1让三分一以上的晚期患者活过五年！K/O双证！
今年，K药和O药治疗晚期黑色素瘤的5年随访结果分别在JAMA和柳叶刀杂志公布，为PD1治疗黑色素瘤又增添一有力的疗效认证。O药后线治疗的5年OS率为34.2%，中位OS为20.3个月；K药一线和二线治疗的总体5年OS率为38.7%，一线的中位OS为38.7个月，二线的中位OS为23.5个月。既往化疗单药后线治疗的3年OS率只有5%，PD1单抗将晚期黑色素瘤的生存时间又提高了一个档次。
O药治疗黑色素瘤的OS
K药治疗黑色素瘤的OS
3.OpACIN-neo研究确定了新辅助双免疫治疗的最佳剂量
OpACIN-neo研究旨在评估不同剂量的伊匹单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗方案是否可降低毒性并保持疗效。OpACIN-neo是一项多中心、开放标签的II期随机对照试验。入组患者随机分配（1：1：1）接受三种新辅助治疗方案：A组，两个周期伊匹单抗 3 mg / kg+纳武利尤单抗1 mg / kg，每3周1次；B组，两个周期伊匹单抗1 mg/kg+纳武利尤单抗3mg / kg，每3周1次；C组，两个周期伊匹单抗3 mg / kg，每3周1次+两个周期纳武利尤单抗3 mg / kg，每2周1次。主要终点是前12个周出现3-4级免疫相关毒性的患者比例和6周时客观缓解率和病理缓解率。
2018年9月28日数据截止时，中位随访时间为8.3个月，所有患者均完成了开始治疗后的前12个周的治疗。前12个周时，A组、B组、C组分别有40%、20%和50%的患者发生3~4级免疫相关不良事件，说明B组方案的耐受性最好。A组和C组的最常见的3-4级免疫相关不良事件分别为ALT浓度升高(20%)和结肠炎(19%)。B组的3~4级免疫相关不良事件没有发生在超过1例患者中(5%)（表1）。三组患者的手术相关不良事件发生率类似，都与新辅助治疗无关。
A组、B组和C组分别有63%（19/30）、57%（17/30）和35%（9/26）患者产生客观缓解，其中B组有1例患者未能评估（表2）。86例患者中有9例(10%)出现基本进展(A组2例，B组2例，C组5例)。A组、B组和C组分别有80%、77%和65%的患者产生病理缓解。
OpACIN-neo研究鉴定出了一个短期(仅6周)、耐受性好的新辅助联合方案，即两个周期伊匹单抗 1 mg/kg + 纳武利尤单抗3 mg/kg（B组），该方案可产生较高的病理缓解，包括pCR。数据截止时，所有病理缓解的患者均未复发。如果更成熟后的方案与本研究一致，该方案对比标准辅助治疗方案可进一步在III期研究中验证。
4.OpACIN：免疫新辅助、辅助治疗的3年OS率公布，90%vs67%
研究者发起的OpACIN试验对IPI + NIVO的辅助治疗和新辅助治疗进行了比较。2015年8月至2016年10月，20例IIIB/IIIC期黑色素瘤患者被纳入了Ib期可行性OpACIN试验，患者随机接受IPI 3 mg/kg + NIVO 1 mg/kg 4个疗程的新辅助治疗或2个疗程的辅助治疗。中位随访36.7个月。
结果显示，3年无复发生存率（RFS）：新辅助组80%vs辅助组60%。3年总生存率（OS）：新辅助组90%vs辅助组67%。
5.NIVO单药或NIVO+IPI辅助治疗无疾病证据黑色素瘤，均优于安慰剂，但联合组不良反应率更高
这是一项Ⅱ期双盲、随机、多中心试验，确定NIVO单药或联合IPI对比安慰剂辅助治疗无疾病证据（NED）黑色素瘤患者的疗效。招募标准：年龄≥18岁，Ⅳ期皮肤或原发未知黑色素瘤，手术或放疗后无疾病证据。1：1：1随机分为三组，分别接受 NIVO 3 mg/kg Q2W (n = 59)、NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W 4周期后 NIVO 3 mg/kg Q2W维持治疗（n=56）、安慰剂（n=52）。主要终点是意向治疗人群的无复发生存期（RFS）。
中位随访28.4个月，NIVO组的RFS明显长于安慰剂组，HR=0.56。NIVO + IPI组的RFS明显长于安慰剂组HR =0.23。HR一致支持NIVO单药和NIVO+IPI优于安慰剂。
安全性上，NIVO组对比NIVO + IPI组的3/4级治疗相关不良反应：27%vs71%。治疗相关的任意级别AEs导致的治疗中断，在NIVO组、NIVO + IPI组、安慰剂组分别为13%、62%、2%。
6.PD-1联合阿昔替尼一线治疗粘膜黑色素瘤，有效率创历史新高，达48.3%
粘膜黑色素瘤较其他亚型，更具侵袭性，5年生存率更低（26.8%vs53.9%），目前并没有成熟的粘膜黑色素瘤治疗指南。2019年8月12日，JCO杂志在线发表了北京大学肿瘤医院郭军教授团队的一项研究成果，是迄今为止国内外已报道的晚期粘膜黑色素瘤中有效率最高的一线治疗方案。
这是一项ⅠB期、单中心、开放的试验，分为剂量递增组（A）和剂量扩展组（B），评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期粘膜黑色素瘤的安全性和有效性。A组予阿昔替尼，每日2次，每次5mg；联合特瑞普利单抗1或3mg/kg，每2周一次。第一剂量水平组最初至少3例患者，如果发生剂量限制性毒性，队列 扩大到6例患者。2017年4月25日至2018年4月2日，共纳入33例晚期粘膜黑色素瘤患者，31例患者没有接受过化疗。
截至2018年12月19日，共有11例患者(33.3%)死亡，4例患者(12.1%)因病情进展停止治疗，18例患者(54.5%)继续治疗。中位治疗时间为9.4个月，25例（75.8%）患者相比基线病灶缩小。29例未接受化疗的患者可评估疗效，其中RECIST标准下，14例患者部分缓解或完全缓解，有效率为48.3%，疾病控制率为86.2%；irRECIST标准下，有效率为51.7%。中位TTR为2.1个月，因为14例缓解的患者中，有11例患者正在持续缓解，中位DoR尚未达到。RECIST标准的中位PFS为7.5个月，irRECIST标准的中位PFS为8.9个月。
靶 向
1.维莫非尼单药或联合获批用于BRAF+黑色素瘤，国内唯一上市BRAF抑制剂
维莫非尼是一种强效口服BRAF抑制剂。III期临床试验（BRIM-3 试验）中，维莫非尼用于具有BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者，中位无进展生存时间（PFS）达到5.3个月，而达卡巴嗪标准化疗对照组的无进展生存时间为1.6个月；更惊人的是，维莫非尼组有48%的患者肿瘤显著缩小，而化疗的有效率只有5%。此外，维莫非尼作为口服靶向药物，较少出现因不良反应而发生停止用药的情况。
基于BRIM-3 试验结果，维莫非尼于2011年在美国上市，2017年在中国上市，适应症为用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤，也是目前唯一国内上市且进入医保的BRAF抑制剂。
近年来，研究主要集中在维莫非尼的组合疗法上，尤其是联合MEK抑制剂（比如Cobimetinib，考比替尼），因为BRAF和MEK属于同一条信号通路。研究结果显示，联合组的中位无进展生存期为9.9个月，对照组为6.2个月。总生存期的中期分析显示，联合组的9个月存活率为81％，对照组为73％。但联合用药组的不良反应发生率也较高。
2015年，美国FDA批准了维莫非尼和考比替尼的组合疗法，用于治疗晚期黑色素瘤。我们也期待这个组合能尽快在中国获批。
2.达拉非尼+曲美替尼新辅助治疗用于BRAF V600突变III期可切除黑色素瘤显疗效
NeoComi研究旨在评估达拉非尼+曲美替尼新辅助治疗用于可切除III期黑色素瘤患者后的病理缓解和客观缓解的患者比例。
NeoComi是一项单臂、开发标签、单中心的II期研究，入组患者为年龄≥18岁、组织学确认的IIIB-C期、BRAF V600突变、ECOG评分0~1的患者。患者接受达拉非尼150mg，1天2次+2mg曲美替尼，1天1次，共52周（手术前12周，手术后40周）。主要终点是12周时，完全病理缓解和缓解率。
所有35例患者术后获得病理缓解，放射学评估中，分别有17例（49％）和18（51％）患者产生完全病理缓解和非完全病理缓解。86％（30/35）患者达到了RECIST评估的缓解，其中分别有16例（46％）和14例（40％）患者产生完全和部分缓解。中位无复发生存时间为23.3个月，1年无复发生存率为77.1%，2年无复发生存率为43.4%。
这是目前为止关于III期可切除黑色素瘤新辅助治疗最大的II期研究，显示达拉非尼+曲美替尼新辅助治疗12周使49%的患者产生了完全病理缓解。结果提示，该方案是安全、有效，并可降低III期可切除黑色素瘤的肿瘤负荷，新辅助期间无复发，所有患者均可进行手术治疗。因此，对于不适合PD-1抗体为基础的新辅助治疗的部分患者来说，这种方案可能是可行的。
3.达拉非尼+曲美替尼长期生存证实，三分之一患者的OS达5年
COMBI-D和COMBI-V的5年汇总分析（Abs.9507）证实了达拉非尼+曲美替尼（D+T）治疗的长期生存获益。该汇总分析共纳入563例D+T患者（COMBI-D，n=211；COMBI-V，n=352），结果可见4年和5年的PFS率和OS率相似且稳定：4年和5年的PFS率分别为21%（95%CI，17-24%）vs 19%（95%CI，15-22%），4年和5年的OS率分别为37%（95%CI，33-42%）vs 34%（95%CI，30-38%）。针对不同肿瘤负荷患者的进一步分析表明，低肿瘤负荷患者（在基线LDH正常且转移灶小于3个器官部位的患者）使用D+T的长期获益更为显著，5年无进展生存率和总生存率分别为31%和55%。
4.达拉非尼+曲美替尼+K药一线治疗BRAF黑色素瘤，ORR达78%
在此基础上，COMBI-I研究（Abs.9531）是一项达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗用于晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。该研究分为三部分，共纳入536名患者，目前发表的第一和第二部分结果已显示，该联合治疗的ORR为78%，DCR为94%。
参考文献：
1.Long GV, Saw RPM, Lo S, et al. Neoadjuvant dabrafenib combined with trametinib for resectable, stage IIIB-C, BRAFV600mutation-positive melanoma (NeoCombi): a single-arm, open-label, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):961-971. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30331-6.
2.Suzanne L. Topalian et al. Five-Year Survival and Correlates Among Patients With Advanced Melanoma, Renal Cell Carcinoma, or Non–Small Cell Lung Cancer Treated With Nivolumab.2019
3.Axitinib in Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G4 Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial
4.https://www.uclahealth.org/threedrug-combination-helps-curb-the-growth-of-deadly-type-of-skin-cancer
5. Long GV, Saw RPM, Lo S, et al. Neoadjuvant dabrafenib combined with trametinib for resectable, stage IIIB-C, BRAFV600mutation-positive melanoma (NeoCombi): a single-arm, open-label, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):961-971. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30331-6.
6. Rozeman EA, Menzies AM, van Akkooi ACJ,et al. Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant ipilimumab plusnivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): a multicentre, phase 2, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):948-960. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30151-2.
7.Prof Caroline Robert, Prof Antoni Ribas, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study, The Lancet Oncology(2019)
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