索拉非尼耐药后，四款靶向药物谁能称霸肝癌二线治疗？

靶向治疗在肝癌系统治疗中一直占据着重要的地位。目前，肝癌一线治疗获批药物有索拉非尼和仑伐替尼两种，索拉非尼已进医保，因此，使用人群相对较广。但是，靶向治疗不可忽视的一个问题就是会产生耐药，这时候就需要用到二线药物，目前二线靶向药物就包括获批的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗，以及未获批但已入选CSCO指南的阿帕替尼，那么在索拉非尼耐药后，究竟哪款药物疗效更好呢？

1号选手

瑞戈非尼强势来袭，两项真实世界研究证实索拉序贯瑞戈疗效优异

作为CSCO指南中肝癌二线治疗的I级推荐（IA类证据），瑞戈非尼可谓是名不虚传，它的出现打破了近10年来，国内肝癌靶向治疗领域索拉非尼的垄断局面，成为肝癌二线治疗的首个靶向药物！接下来我们就来看看索拉耐药后接受瑞戈非尼疗效究竟如何？

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RESORCE 临床研究：索拉非尼序贯瑞戈非尼OS长达26个月

RESORCE III期临床试验证明了瑞戈非尼对先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者的疗效。是一项随机双盲，平行组Ⅲ期临床试验，由21个国家共152所医疗中心共同完成。研究入组573例肝癌患者，随机分为瑞戈非尼组（160mg/d,n=379）或安慰剂组（n=194）。

结果显示，瑞戈非尼将中位OS改善至10.7个月（95％CI，9.1-12.2），而安慰剂组为7.9个月（95％CI，6.4-9.0），死亡风险减少了38％（HR,0.62; 95％CI,0.51-0.75; P <0.0001）。索拉非尼序贯瑞戈非尼的全程OS长达26个月。

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西班牙、日本两国真实世界研究：索拉非尼序贯瑞戈非尼中位OS高达28个月

西班牙：索拉非尼治疗后有72例患者出现影像学进展，其中29例患者接受了瑞戈非尼二线治疗。从开始使用瑞戈非尼算起，瑞戈非尼的中位生存期为12个月（95％CI，9.605-14.395），瑞戈非尼治疗的中位持续时间为8个月。研究发现，患者从开始索拉非尼序贯瑞戈非尼的OS为28个月，而继续接受索拉非尼则为8个月。

日本：这项真实世界研究共纳入来自7个日本研究机构的44例患者，整体人群中瑞戈非尼治疗的中位疾病进展时间TTP为6.9个月，中位无进展生存期PFS为6.9个月， regorafenib治疗持续时间DoR为5.7个月。索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS为17.3个月，40例直接从索拉非尼治疗转为瑞戈非尼治疗，索拉非尼序贯瑞戈非尼的3年生存率为58.4%。

2号选手

靶向新贵阿帕替尼强势来袭，索拉序贯治疗疗效可期

阿帕替尼凭借III期AHELP研究结果荣登2020 ASCO舞台，并以I级推荐（1A类证据）纳入2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南，与瑞戈非尼平起平坐。此前，阿帕替尼的肝癌适应症申请已获受理，获批在望！

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阿帕替尼III期研究亮相ASCO口头报告，“中国智造”交出亮眼名片

2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究的结果，阿帕替尼组和安慰剂组的 mOS 分别为8.7个月（95%CI 7.5~9.8）和6.8个月（95%CI 5.7~9.1），与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（HR=0.785，P=0.0476）；mPFS 分别为 4.5 个月和 1.9个月。与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长mPFS（HR=0.471，P<0.0001）。阿帕替尼组 ORR 和 DCR 均显著高于安慰剂组（P<0.0001）。

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针对索拉非尼耐药患者，阿帕替尼显著提高长期生存

这是一项回顾性研究，共入组92例索拉非尼耐药的患者，所有患者均为HBV相关性肝癌。58例患者接受了阿帕替尼治疗，34例患者接受了支持性治疗。研究主要终点是总生存率(OS)。

研究结果显示，与支持治疗相比，对索拉非尼耐药的晚期HCC患者，阿帕替尼治疗与更长的生存期相关(中位OS: 7.0 vs 4.0个月，p<0.001)。多因素分析结果显示，肝肿瘤负荷和肝外扩散是阿帕替尼治疗后OS的独立预测因子。

肝脏肿瘤负荷<50%的患者的中位OS为16.0个月，而肝脏肿瘤负荷≥50%的患者的中位OS为5.0个月(p<0.001)。肝外扩散患者的中位OS为15.0个月，无肝外扩散患者的中位OS为5.0个月(p<0.001)。

从研究结果可以看出，后续的阿帕替尼治疗可以改善索拉非尼耐药的晚期HCC患者的生存结果。阿帕替尼治疗可作为晚期索拉非尼耐药HCC患者的二线治疗，特别是对肝脏肿瘤负荷较低且肝外扩散的患者。

3号选手

雷莫芦单抗有心无力，索拉非尼序贯治疗只适用于AFP≥400ng/ml患者

雷莫芦单抗虽然位列肝癌二线治疗，但也只作为II级专家推荐（1A类证据），这可能与其适应症有关，不同于其他二线治疗的普适性，雷莫芦单抗只适用于基线AFP≥400ng/ml的肝癌患者的二线治疗。

先前的REACH研究中，一线治疗用过索拉非尼的晚期肝细胞癌患者，使用雷莫芦单抗与安慰剂相比，未能改善意向性治疗人群的总生存期，但在基线AFP≥400 ng/ml的患者亚组中，总生存期获得了显著改善。REACH-2研究纳入AFP≥400 ng/ml且既往仅接受过一线索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，评估雷莫芦单抗对于这部分患者的疗效和安全性。

共292例患者随机分组，雷莫芦单抗组197例，安慰剂组95例。研究结果显示，中位随访7.6个月时，雷莫芦单抗组的中位总生存期显著长于安慰剂组，分别为8.5个月 vs 7.3个月（HR= 0.710，P=0.0199）。

将REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者数据进行汇总分析，共包含542例患者，·雷莫芦单抗组316例，安慰剂组226例。结果显示雷莫芦单抗组的中位总生存期较安慰剂组显著延长（8.1个月vs 5.0个月，HR=0.694，P=0.0002）。

在一线接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/ml的晚期肝细胞癌患者中，雷莫芦单抗较安慰剂显著延长总生存期1.2个月。REACH-2是第一个在基于分子生物标志物筛选的肝细胞癌患者人群中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，为基线AFP升高的患者带来了新选择。但是，只能针对AFP≥400 ng/ml也算得上是雷莫芦单抗的一大“硬伤”了。

4号选手

“万金油”卡博替尼晋升啦，索拉序贯同样可行

在更新的2020版原发性肝癌诊疗指南中，卡博替尼终于被“晋升”啦！由原来的Ⅱ级专家推荐（1B 类证据），替换为（1A 类证据）。卡博替尼因为针对的靶点众多，一直被称为“Dirty drug”，且在肝癌治疗中一直未引起关注，此次证据更新可谓是“扬眉吐气”。那究竟索拉非尼序贯卡博替尼疗效如何呢？

在3期CELESTIAL试验中，与安慰剂相比，卡博替尼提高了晚期肝癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。此次，研究人员进行了亚组分析，评估了卡博替尼在先前仅接受索拉非尼系统治疗的患者中的作用。在之前只接受索拉非尼治疗的患者中，331名随机分配至卡博替尼组，164名分配至安慰剂组；136例接受索拉非尼治疗<3个月，141例3至<6个月，217例≥6个月。

研究结果表明，与安慰剂相比，卡博替尼在之前只接受索拉非尼治疗的人群中改善了OS(中位11.3 vs 7.2个月;HR=0.70, 95%CI 0.55 ~ 0.88)。而且，对OS的改善与先前接受索拉非尼治疗的时间有关：

<3个月：mOS分别为8.9 vs 6.9个月 (HR=0.72, 95%CI 0.47 ~1.10)

3~<6个月：mOS分别为11.5 vs 6.5个月(HR=0.65, 95%CI 0.43 to 1.00)

≥6个月：mOS分别为12.3 vs 9.2个月 (HR=0.82, 95%CI 0.58 to 1.16)

综上所述，这项亚组分析显示，针对接受索拉非尼作为唯一系统性治疗的患者，与安慰剂相比，卡博替尼改善了疗效结果，进一步支持了卡博替尼在复杂且不断发展的HCC治疗领域的广泛应用。

从上表来看，索拉非尼耐药后接受卡博替尼治疗的总生存数据最好，瑞戈非尼位列第二。但是，这几项比较并不是在同一项研究中进行的，因此，只能算是间接比较，具体索拉非尼耐药后哪款药物疗效最好，还需要进行更大规模的前瞻性研究来证实！

# 参考文献

1.Castaño-García A, Florez P, Mesa A, et al. Analysis of efficacy and safety in a real-life cohort of hepatocellular carcinoma treated with sorafenib-regorafenib. Presented at: 2019 ILCA Annual Conference; September 20-22, 2019; Chicago, IL. Abstract P-067.

2.Sadahisa Ogasawara, Yoshihiko Ooka, Norio Itokawa. Sequential therapy with sorafenib and regorafenib for advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study in Japan. Invest New Drugs. 2019 Jun

3.Yingqiang Zhang；Apatinib treatment may improve survival outcomes of patients with hepatitis B virus-related sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma。Ther Adv Med Oncol 2020, Vol. 12: 1–13

4.Prof Andrew X Zhu, MD；Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial；VOLUME 20, ISSUE 2, P282-296, FEBRUARY 01, 2019

5、Kelley RK，Ryoo B-Y；Merle P；et al. Second-line cabozantinib after sorafenib

treatment for advanced hepatocellular carcinoma：a subgroup analysis of the phase 3 CELESTIAL trial，ESMO Open2020；5：e000714.