斯丹赛：引领实体瘤CAR-T新技术，申请百余项CAR-T全球专利
CAR-T疗法作为全球热门的细胞疗法，在血液瘤领域（例如白血病）的治疗潜力毋庸置疑，2017年，先后有两款CAR-T疗法获FDA批准在美国上市，但CAR-T疗法在实体瘤（例如结直肠癌）的研究却不尽人意。这归结于几方面的原因，比如无法进入实体瘤中，即使进入，T细胞也可能因为肿瘤微环境活性受到抑制而耗竭等等。
斯丹赛致力于通过开发创新型的CAR-T疗法根治实体瘤。针对以上实体瘤治疗的种种困难和挑战，公司自主开发了的治疗实体瘤的CoupledCAR™平台技术，并已在临床研究中取得了良好的疗效。斯丹赛产品包括多条管线，覆盖多个实体瘤与血液瘤领域。公司还自主开发了治疗淋巴瘤的ArmoredCAR™平台技术，也取得了良好的疗效，并且该产品已拿到美国FDA的临床试验许可。
深耕细胞治疗领域，拥有全面系统的技术储备
2020年5月，第23届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会受新冠病毒影响，在线上召开。ASGCT年会是基因和细胞治疗领域的全球顶级学术盛会。会上，斯丹赛发布其CoupledCAR™技术在实体瘤治疗中显示出了良好的安全性和疗效，两名甲状腺癌和两名结直肠癌患者在CART细胞回输后均达到了部分缓解（PR）。
斯丹赛公司创始人肖磊博士在胚胎/诱导多能干细胞，细胞疗法和基因编辑领域有着20余年的经验。2009年，肖磊博士创立了斯丹赛，并从2016年初全职担任公司CEO。2005年，肖磊博士回国后，在中科院上海生物化学与细胞生物学研究所担任PI，此前，他获得了德国慕尼黑大学博士学位，随后往约翰霍普金斯大学从事博士后研究。斯丹赛的总裁、联合创始人吴昭是中科院生化与细胞所博士，拥有15年的干细胞和细胞疗法方面的研究和行业经验。公司的其他团队成员来自中美两地，在细胞和基因治疗药物的研发、专利保护、注册申报以及生产等领域具有多年的经验。
成立之初，斯丹赛专注于细胞治疗和基因编辑技术，“CAR-T技术未来发展将整合细胞治疗、基因治疗以及基因编辑技术，我们熟练掌握这些技术，拥有全面系统的技术储备，建立了CAR-T技术平台可以向其它技术拓展。“肖磊博士表示。
从2012年开始，斯丹赛团队启动了针对CD19阳性B细胞淋巴瘤的CAR-T研究，从2015年起就已开始在全国10余家顶尖三甲医院血液科进行了39例临床试验，完全缓解率达84.6%，MRD转阴率达80%。此外，斯丹赛独创的ArmoredCAR-T产品ICTCAR014在治疗淋巴瘤的研究中也已取得成功，并且该产品已于2019年12月拿到了美国FDA的临床试验许可。这些血液瘤的治疗经验为之后斯丹赛在实体瘤上的成功打下坚实的基础。在实体瘤方面，针对结直肠癌、甲状腺癌等实体瘤的临床试验也已经在多家医院启动。
2016年，斯丹赛完成鼎晖创投和健桥资本投资的A轮融资。2017年底，斯丹赛完成了1.8亿元B轮融资，投资方包括火山石资本、高特佳投资、软银中国等。2019年11月公司完成B+轮融资，由领航新界领投。
CoupledCAR™技术平台聚焦晚期实体肿瘤治疗
长久以来，CAR-T在实体瘤治疗遇到诸多困境。肖磊博士告诉动脉网， CAR-T技术治疗实体瘤需要解决四个关键问题：CAR -T细胞迁移（trafficking）与浸润（inflitration）、CART细胞在体内扩增受限（amplification）、有限的杀伤能力以及T细胞耗竭难以在体内维持（persistence）。
此外，肖磊博士认为：“尽管CAR-T仅能识别占细胞抗原总数不到20%的细胞表面抗原，但是根据血液肿瘤的经验，一种血液肿瘤只需要一个细胞表面抗原就能够靶向和治疗，例如cd19和BCMA 抗原可以用作治疗白血病和多发性骨髓瘤的靶点。所以原则上讲，只需要一个有效的实体瘤的靶点就可以用于治疗一种实体瘤。细胞表面抗原应该能够找到相当多个合适的实体瘤靶点，例如，我们找到了治疗肠癌的靶点GUCY2C, 以及治疗甲状腺癌的靶点TSHR。因此CART难以识别细胞内抗原不应该成为CART不能够治疗实体瘤的原因，更不该解读为CART比TCR-T 或TIL技术有效性可能更差。实际上，这三个技术平台如果都能找到合适的靶点，接下来将要面对同样的问题，例如抑制性肿瘤微环境。CART一定会因为其简单易操作，会更快的发展改进，最终在这三个平台里面胜出。”
斯丹赛自主研发了针对实体瘤的CoupledCAR™平台，并且在CAR-T技术领域具有百余项全球专利及专利申请。“简单来讲， CoupledCAR™解决了实体瘤CART细胞难以进入到实体肿瘤内部难以在体内扩增、以及难以对肿瘤细胞造成杀伤的难题。” 肖磊博士解释道。
CoupledCAR™平台使用双重CAR方法来刺激免疫系统，促进CAR-T细胞扩增；增强了与肿瘤细胞迁移相关的基因表达，改善了CAR-T细胞向肿瘤迁移和浸润受到抑制的困境；CoupledCAR还增强了CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力；进入实体瘤后，CoupledCAR可刺激机体产生、募集更多的免疫细胞产生更有效和持久的反应。
目前，公司已经利用该平台技术与国内多家三甲医院合作，开展结直肠癌、甲状腺癌等实体瘤方面的临床研究（IRB试验），充分验证了产品的安全性，并取得了非常振奋人心的疗效。入组的晚期实体瘤患者在接受CART细胞回输后看到了显著的应答，应答率(CR+PR)高达80%以上。其中包括4例晚期结直肠癌患者，1例达到CR，3例达到PR。今年初，斯丹赛已经完成与美国FDA关于开展CoupledCAR™针对实体瘤临床试验的pre-IND沟通，正积极准备IND材料的递交。
ArmoredCAR™技术平台治疗难治复发PD-L1阳性淋巴瘤
通常来说，活化的T细胞会表达PD-1、CTLA-4等检验点蛋白，来控制T细胞活性，预防自身免疫。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过PDL-1来抑制T细胞活性，因此PD-1/PDL-1通路的阻断与CAR-T细胞疗法联用也是热门的肿瘤联合治疗方案之一。但该方案面临诸多难点，例如，PD-1/L1抗体本身昂贵，且会产生严重的副作用；如果通过基因敲除阻断T细胞表面的PD-1，则存在脱靶风险，且操作极为困难，代价昂贵。对此，公司自主开发了ArmoredCAR™平台技术。
ArmoredCAR™巧妙地使得T细胞表达CAR的同时也表达了一种Dominant Negative PD1 分子（dnPD1），从而解除了PD-1/PDL-1信号通路对CART细胞的抑制，提升T细胞功能，增强体内抗肿瘤疗效。ArmoredCAR™技术不仅成功利用PD-1免疫疗法技术，相对于其他技术，同时具有操作简单、副作用低、效果好等优势。斯丹赛已经成功地获得该平台技术在中国、美国、欧洲、日本、俄罗斯、新加坡等多个国家和地区的专利。
斯丹赛通过ArmoredCAR+平台开发的用于治疗CD19和PD-L1双阳性的NHL的管线ICTCAR014已获美国FDA IND批准，正式进入临床试验。据透露，该产品在国内IRB临床试验结果显示良好的疗效，治疗的13例难治复发型淋巴瘤受试者，整体反应率高达92%。
目前，斯丹赛正在进行C轮融资，资金将主要用于几个方面：推进中国IRB实体瘤临床试验，进一步验证CoupledCAR™实体瘤技术的有效性和安全性；同时推进实体瘤管线在美国FDA的IND申报；推进ICTCAR014管线在美国的Ⅰ期临床试验的开展。
文 | 曹弦
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