同为晚期肝癌免疫联合一线治疗，为何一星陨落一星璀璨？
近日，关键性3期临床试验COSMIC-312结果显示，卡博替尼联合PD-L1抗体阿替利珠单抗作为既往未接受过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，与索拉非尼相比，证明了无进展生存期（PFS）的显著改善，达到了研究的主要终点之一。但同时，中期OS数据显示虽有改善趋势，但未达到显著的统计学差异，这无疑给免疫联合治疗泼了一盆冷水。为何同为联合阿替利珠单抗，贝伐珠单抗疗效优异，卡博替尼却与之失之交臂？
同药不同命
免疫联合靶向并非万能法则
COSMIC-312是一项全球性、多中心、随机双盲的关键性3期临床试验，评估了卡博替尼+阿替利珠单抗 vs索拉非尼在未接受过系统性抗癌治疗的晚期HCC成年患者中的安全性和有效性。入组约840例患者，患者以约2:1:1的比例随机分配至三个组之一：卡博替尼（每日40mg）+阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）；索拉非尼单用（每日两次，每次400mg）；或者卡博替尼单药治疗（每日剂量60mg）。
在计划治疗的患者群体中对无进展生存期(PFS)的初步分析中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+卡博替尼导致疾病进展或死亡风险显著降低37% (HR, 0.63;95%CI,0.44-0.91;P = .0012)。该组合的安全性似乎与单个药物的已知安全性一致，没有发现新的安全信号。
在对PFS进行初步分析的同时，对总生存期(OS)第二主要终点进行了预先确定的中期分析，显示卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用在OS上有获益趋势，但未达到统计学意义。根据初步的OS数据，预测在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。试验将按计划继续进行，直至OS最终分析，预计结果将于2022年初揭晓。
虽然支持卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用可能降低疾病进展或死亡风险的数据让研究人员感到鼓舞，但与对照组相比，仍然对总体生存率缺乏显著改善的中期结果感到失望。虽然最终OS还未公布结果，但大概率上可能也是“陪跑”！随着这些数据不断成熟，研究人员正在努力了解各种促成因素对结果的潜在影响，包括患者人口统计、随后的抗癌治疗以及COVID-19对试验的影响，预计在未来的医学会议上展示这些结果。
为何“C+T”不能复制出“A+T”的辉煌？
和正常组织相比，肿瘤中的血管形态以及微环境都有其特殊性，经常表现出扩张和回旋，在肿瘤中扭曲绕圈子，而且血管壁还会出现缺口，导致渗漏，血液也比正常血管中的更粘稠，流动时阻力更大，所以一来没有什么药物可以进入肿瘤，此外营造了酸性、缺氧的肿瘤生存状态。因此，抗血管生成药物如贝伐珠单抗的使用一方面抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成，让它们的结构和血流更趋近于正常组织，同时改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境，减少免疫抑制细胞的数量，恢复了一部分免疫应答。T+A方案可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的效果。
这一联合方案的中期分析结果为何会提示阴性结果呢？拿卡博替尼而言，是一个涵盖九大靶点的广谱抗癌药，主要的分子靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。相对于其他癌种，肝癌有其特殊的肿瘤微环境，相较于抗血管生成抑制剂，卡博替尼抗癌过程中涉及的面广，但专注度不够，当然这只是小编个人想法，仅供参考。
综上，是不是从一个侧面说明治疗肝癌的方案中，相较于免疫联合多靶点抑制剂，免疫联合抗血管生成抑制剂更值得推荐？目前从报道的研究结果而言是这样，当然还需要等待双艾以及可乐组合方案一线治疗肝癌的III期临床结果的公布，进一步讨论。
联合治疗势头强劲
现有III期临床谁能一马当先？
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“双艾”组合一线III期临床开展中，敬候佳音
在刚刚结束的ASCO会议上，对II期RESCUE研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3%。
目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究预计纳入510例患者，将在今年年底进行初步分析。
2
“可乐”组合紧随其后，早期数据喜人
仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%。
目前，一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中，预计明年中旬公布结果。期待这项研究结果能证实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。
作为冲在最前的肝癌一线治疗方案，我们期待这些研究都能取得好的疗效，为肝癌患者提供更多的治疗选择。
参考资料：
Exelixis and Ipsen announce cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor significantly improved progression-free survival in phase 3 COSMIC-312 pivotal trail in patients with previously untreated advanced liver cancer. News release. Exelixis, Inc. June 28, 2021. Accessed June 28, 2021
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