【共识】双侧肾上腺切除术（Nelson综合征）后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的进展：系统综述和专家共识建议（上）

《European Journal of Endocrinology 》杂志2021年1月 1日在线发表德国、法国、美国、意大利、保加利亚、英国、加拿大、日本、西班牙等国的Martin Reincke, Adriana Albani, Guillaume Assie,等36位专家学者撰写的《双侧肾上腺切除术（Nelson综合征）后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的进展：系统综述和专家共识建议。Corticotroph Tumor Progression after Bilateral Adrenalectomy (Nelson's syndrome): Systematic Review and Expert Consensus Recommendations 》（doi: 10.1530/EJE-20-1088. ）。

背景:促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展(Corticotroph tumor progression ，CTP)导致Nelaon综合征( Nelson's syndrome，NS)是库欣病双侧肾上腺切除术(BADX)后严重且难以治疗的并发症。其特征没有得到很好地描述，且缺少对诊断和治疗的共识建议。

方法:以临床研究和病例研究系列(≥5例患者)为重点进行系统文献检索。使用描述性统计分析双侧肾上腺切除术(BADX)术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展（CTP）/Nelaon综合征（NS）的定义、发生率、治疗和长期预后。研究结果于2018年10月28日在慕尼黑由国际脑垂体专家参加的跨学科共识研讨会上发表并进行了讨论。

结果:数据包括定义和发生率(34项研究，1275例患者)、手术结果(12项研究，187例患者)、放射治疗结果(21项研究，273例患者)和药物治疗结果(15项研究，72例患者)。

结论:我们认可双侧肾上腺切除术(BADX)术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展（CTP）/Nelaon综合征（NS）（CTP-BADX/NS）的定义为影像学进展或在薄层MRI上发现垂体肿瘤。我们建议在BADX术后3个月和每12个月进行一次MRI检查。随后，我们建议每12个月进行一次临床评估，每2-4年增加一次MRI(视ACTH和临床参数而定)。我们推荐垂体手术作为CTP-BADX/NS患者的一线治疗。手术应在鞍外肿瘤扩展前进行，以获得完全和长期的缓解。对于出现鞍外延伸的残余肿瘤组织，应采用常规放射治疗或立体定向放射外科治疗作为二线治疗。

引言

垂体促肾上腺皮质激素细胞腺瘤产生持续的垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)水平，导致超量的糖皮质激素分泌，引起库欣病(CD)。治疗的选项是经蝶窦手术(TSS)选择性切除腺瘤组织。持久性的库欣病（CD）发生率或初步缓解后复发被报道具有很大的多样性（with a great variability）取决于微腺瘤/ 大腺瘤的比率（the ratio of micro-/macroadenoma）、外科医生的经验（the experience of the surgeons）和持续和复发的定义（the definition for persistence and recurrence）。根据对初始经蝶切除（TSS）术后持续和复发发生率的荟萃分析范围分别从(持续发生率)22%到24%和(复发发生率)10 - 12%。有较长的随访期的研究显示复发率较高。尽管最高的复发风险出现在手术后的前5年，但它可以发生在手术后几十年，终身监测复发是至关重要的。持续性和复发性库欣病（CD）的二线治疗包括重复经蝶手术，分割垂体放射和放射外科，针对ACTH和皮质醇超量的药物治疗，以及双侧肾上腺切除术(BADX)。双侧肾上腺切除术(BADX)是非常有效的，但会导致永久性的肾上腺功能不全（permanent adrenal insufficiency），需要终身类固醇替代治疗，并有危及生命的肾上腺危机的风险。因此，当所有其他治疗方案都失败时，双侧肾上腺切除术(BADX)通常被认为是库欣病（CD）治疗的最终手段（ultima ratio）。在各个中心之间双侧肾上腺切除术(BADX)的使用差异很大。

双侧肾上腺切除术(BADX)术后可能出现的并发症之一是促肾上腺皮质激素细胞腺瘤随后的的生长（the subsequent growth）。虽然促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展背后的确切机制仍有待阐明，但人们认为促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的去抑制（disinhibition）可能是由于糖皮质激素对肿瘤细胞的反馈减少所致（be caused by reduced glucocorticoid feedback on tumor cells）。

可能导致Nelson综合征(NS)的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展(CTP)监测、诊断和治疗是非标准化的。据我们所知，在诊断和治疗发面从来没有共识。因此，我们对双侧肾上腺切除术(BADX)导致Nelson综合征（NS）后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展(CTP)的定义、累积发生率、及CTP的治疗和预后进行了系统的文献综述。研究结果于2018年10月28日在慕尼黑由国际垂体专家参加的跨学科研讨会上发表并进行了讨论。

文献检索法和共识的方法

目的:当前分析的目的是为对双侧肾上腺切除术(BADX)导致Nelson综合征（NS）后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展(CTP)患者的管理形成专家共识。

方法:在MEDLINE上以“Nelson综合征（Nelson’s syndrome，Nelson syndrome）”、“双侧肾上腺切除术（bilateral adrenalectomy）”和“库欣病（Cushing’s disease）”为检索词，进行系统的文献检索。我们检索系统综述，临床研究和病例研究系列(≧5例患者)。检索仅限于人类研究和英语语言。我们确定了635篇文章，其中80篇符合纳入标准并被认为具有相关性。这些研究包涵累积发病率(34项研究，1275例接受BADX术的患者，以及328例诊断为Nelson综合征[NS])、手术结果(12项研究，187例患者)、放射治疗结果(21项研究，273例患者)和药物治疗结果(15项研究，72例患者)。

证据:我们使用描述性统计分析了BADX术后CTP/NS的定义、主要特征、累积发生率、治疗和长期结果。大多数可用的数据是低质量的(观察性研究、无系统性临床经验、无随机试验)，由于研究的异质性，关键结果参数往往无法确定。由于这个原因，证据没有被正式分级。类似“的分级推荐、评估、发展、和评价组分级(Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation Group criteria ,GRADE)”,我们建议用“推荐（recommend）”针对强烈地推荐和“建议（suggest）”针对较弱的建议。

共识过程:通过收集现有的最佳证据，我们于2018年10月28日召开小组会议,并多次交换电子邮件通信，从而达成共识。

历史、术语和主要特征

1958年，Don H. Nelson发表了关于BADX术后分泌ACTH垂体肿瘤进展的首个描述；一例BADX术后的深色素（deep pigmentation）患者已经于1957年被伦敦St Bartholomew医院的Allan W. Spence博士认识到。综合征,最初叫作“肾上腺切除术后综合征（post adrenalectomy syndrome）”,以色素沉着过度(postadrenalectomy syndrome),ACTH升高和鞍区肿块不断扩大为特点。一年之后于1959年,Robert M. Salassa报道第一个有5例双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展的患者的研究系列。随着时间的推移，使用术语“Nelson综合征”比使用“Nelson- Salassa综合征”更为广泛，这可以从科学领域的参考文献数量看出(Pubmed 检索: 598 篇 vs 5篇, 截止于2020年4月)。

在早期的研究中，Nelson综合征（NS）通常根据出现如色素沉着或视野缺损临床表现来定义。随着神经影像学的进步和计算机断层扫描(CT)和后来的磁共振成像(MRI)的的可用性，临床和实验室指标对Nelson综合征（NS）的诊断变得不那么重要。2007年，Guillaume Assie及其同事提出用“促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展(CTP)”一词来修正或取代“Nelson综合征”。这一替代术语将焦点转移到NS的关键特征上:扩大的垂体促肾上腺皮质激素细胞肿瘤是双肾上腺切除术(BADX)后发生的主要临床问题。然而，Nelson综合征（NS）作为一个医学术语已经被很好地确定，改变医学术语是很难实现的。因此，我们建议保留Nelson综合征（NS）作为“促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展(CTP)”的补充。

共识推荐1:我们建议将术语从“Nelson 综合征(NS)”修改为“双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展/Nelson综合征”(CTP-BADX/NS，无分级)。

双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展/Nelson综合征（CTP-BADX /NS）的定义和诊断

垂体成像中促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展

在早期发表的论文中，颅骨x线片被用于诊断鞍区肿块。对垂体肿瘤进展的假设是基于鞍区增大、鞍背变形或变薄的发现。以及，根据如视力丧失等肿瘤浸润的临床表现来诊断。自20世纪80年代以来，垂体肿瘤被诊断为断层计算机技术(CT和后来的MRI)。虽然CT可以更准确的描述和较早的识别垂体肿瘤进展，诊断标准仍然不一致。一些研究依据肾上腺切除术后扫描中存在垂体肿瘤定义CTP-BADX/NS，而其他研究则要求有进展或新的出现。肿瘤大小作为诊断指标的解释也不一致。在大多数研究中，存在微腺瘤足以诊断CTP-BADX/NS，而一些文献认为大腺瘤(≧10mm)或需要临床干预。从2007年开始，CTP-BADX/NS的定义变得更加一致，需要在神经影像学上有显著的肿瘤进展。应用系列MRI评估直径、体积和可能的鞍旁扩展，已成为垂体肿块检测和评价的金标准。

特别是在手术切除后，对垂体肿瘤的精确体积测量常常因其不规则的形态而受阻，而影像解释说明的标准化方法仍有待验证。

小结

MRI上双侧肾上腺切除术（BADX）术后垂体肿瘤进展或新发生的放射影像学证据已成为当前临床实践中CTPBADX/ NS诊断的基础。

色素沉着过度

双侧肾上腺切除术后皮肤和粘膜色素沉着过度是由于ACTH和其他前阿黑皮素原（POMC）结合产生黑皮质素-1受体(MC1R)的绑定所致的一种常见的临床特征。对这一标准的客观评价和量化是困难的,因为一个人的肤色是受到很多因素的影响,如种族或日照。存在MC1R基因变异也可能影响皮肤变黑的程度，如以前报道的原发性肾上腺功能不全。然而，在一些研究中，色素沉着过度已被作为诊断标准，且在许多发表的文章中都有记载。在早期的研究中，在断层成像广泛应用之前，BADX术后色素沉着过度比垂体肿瘤扩展更为普遍。有趣的是，最近的一项研究表明，大量MRI上有肿瘤进展的患者没有明显的色素沉着过度，这表明在某些患者中，MRI上有肿瘤进展可能在出现色素沉着过度之前。

虽然色素沉着过度的诊断标准似乎不如MRI上记录的肿瘤进展可靠，但它作为BADX术后ACTH增加的潜在指标具有临床意义。此外，尤其是在年轻时，色素沉着过度会对生活质量产生负面影响。与皮肤变黑相关的表型变化与自我形象和社会互动有关。

小结:色素沉着过度的新发展或强化加剧（new development or intensification）是潜在促肾上腺皮质激素细胞质量进展（CTP）的一个指标，应引发进一步的诊断步骤。在临床实践中，还应对受影响患者，特别是儿童和青少年可能产生的社会心理影响作仔细监测。

ACTH升高

ACTH作为CTP-BADX/NS的肿瘤标记物已在大多数研究中得到测量和评估。由于使用了不同的分析方法(RIA vs.自动免疫测定法)、不同的单位(pmol/l vs. pg/ml)和不同的采血方案(例如在氢化可的松替代之前或之后的早晨)，报告之间的系统性比较很困难，而且受到限制。后一个方面需要特别考虑，因为已经证明ACTH浓度受到最后的糖皮质激素替代剂量(GC)的时间间隔的深刻影响。另一个因素是，BADX术后进袭性（aggressive ）垂体肿瘤可能分泌高分子量的ACTH，而用常规的ACTH检测无法检测到，类似于一些静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。一般来说，ACTH测量具有复杂的分析前要求。因此，对于自动免疫分析的可靠性存在一些争议。因此，不仅在解释现有的研究数据时需要谨慎，在使用血浆ACTH截断值作为临床决策的基础时也需要谨慎。由于血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）可自发波动(spontaneous fluctuation)，促肾上腺皮质激素水平的随访（overtime）监测可能有助于发现逐渐升高(a progressive rise)的情况。

在本研究背景下所分析的大多数研究显示，BADX术后患者ACTH水平升高。与色素沉着过度类似，ACTH升高比放射影像学记录的垂体肿瘤进展更为普遍，特别是在早期影像学技术不成熟的研究中。在直接比较中，与无CTP-BADX/ NS患者相比，CTP-BADX/ NS患者的平均ACTH值更高(956 vs 276 pg/ml[211 vs 61 pmol/l]。在不同的研究中，区分CTP-BADX/NS患者和非CTP-BADX/NS患者的ACTH阈值为200 -700 pg/ml，平均为396 pg/ml (44 至 154 pmol/l，平均87 pmol/l)。小结:仍有待建立一个一致的提示CTP-BADX/NS的ACTH临界阈值，以及采样时间。

结论

在之前的描述中，CTP-BADX/NS被定义为典型的三联征(色素沉着过度、ACTH升高和进展性垂体腺瘤)。垂体瘤扩展是主要的临床问题，同时伴有色素沉着过度和血浆促肾上腺皮质激素升高。现有数据表明，色素沉着过度和ACTH升高的特异性和敏感性均不足以作为CTP-BADX/NS的主要诊断标准。然而，色素沉着过度和ACTH超量是BADX术后诊断库欣病（CD）的重要临床和生化证据，也是CTP-BADX/NS的可能指标。表明相比BADX术后的单个ACTH值，ACTH纵向变化提示增加，似乎对CTP-BADX/NS更有指示意义。为规范起见，ACTH测量的采样时间推荐在早上8点使用糖皮质激素替代剂量(GC）之前。

共识推荐2:作为CTP-BADX/NS的定义和诊断的主要标准，我们推荐在BADX术后有促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展的放射影像学证据或放射影像学上可见垂体肿瘤的新发现。我们进一步认为，BADX术后色素沉着过度和(通过对早上8点糖皮质激素替代剂量[GC]之前的ACTH的免疫分析评估)血浆ACTH进行性升高是非强制性的CTP-BADX/NS二级标准。

CTP-BADX/NS累积发生率

成人Nelson综合征的累积发病率

如果在发表的文章中没有给出CTP-BADX/NS的定义，则该研究不被纳入。剩下的34项研究在成像方式(x线摄影与断层摄影)的基础上进行分析。

在断层扫描出现以前，CTP-BADX/NS主要通过头颅x线诊断。从1971年到1985年，10篇文章调查CTP-BADX/NS在接受BADX术的诊断为库欣病成人中的累积发病率。CTP-BADX/NS发生在20%(0% - 46%)的患者中。

在1990年以后发表的研究中，CT和MRI主要用于垂体成像。在这些研究中，CTP-BADX/NS的平均累积发病率为29%，从8%到53%不等。大的差异性（The large variability）是由于CTP-BAD/NS的诊断标准仍然是异质性的。例如，在一项将CTP-BADX/NS定义为需要干预的垂体肿瘤的研究中，CTP-BADX/NS的累积发病率最低(8%)。从2007年开始引入了更一致的定义（A more consistent definition），CTP-BADX/NS主要根据CT或MRI扫描中新发或显著的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展来定义。在这些研究中，CTP-BADX/NS的平均患病率为43%(28-53%)。

预测因素

一些发表 的文章能够确定与发生CTP-BADX/NS风险增加相关的因素(表2)。在BADX术后的第一年，高的ACTH血浆浓度似乎可以预测CTP-BADX/NS。BADX术前有明显腺瘤或较大的肿瘤的患者(6mm vs. 1mm) 在BADX术后CTP-BADX/NS累积发病率增加。此外，BADX的年轻年龄与CTP-BADX/NS的出现呈正相关。年龄小于35岁的BADX患者的风险似乎特别高。库欣病以女性为主，接受BADX术的女性多于男性。在11项研究中，性别的详细说明（specification of gender）能让计算CTPBADX/ NS的性别相关风险。BADX患者以女性为主(500人中有394人)。发生CTP-BADX/NS的女性患者的平均比例与未被诊断为CTP-BADX/NS的女性患者的比例相等(77.7% vs 78.4%)。虽然库欣病在女性中具有较高的优势，但CTP-BADX/NS的累积发病率在性别方面并不一致（not sexually discordant）。通过11名在BADX术后中位间隔3.5年怀孕的女性孕前、怀孕期间和怀孕之后的连续垂体MRI 检查，研究了CTP-BADX/NS对妊娠的影响。有趣的是，怀孕并没有加速促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的进展。BADX术前放射治疗和预防性放射治疗对CTP-BADX风险的影响尚不清楚，会在稍后讨论。

具有进袭性腺瘤的患者，由于不受手术和放射的控制，有较高的可能性接受BADX手术治疗持续性或复发性疾病。这些耐药抵抗性腺瘤可能要么对BADX术后失去反馈抑制特别敏感，要么表现出明显的内在进袭性（not sexually discordant）。到目前为止，在BADX术前对经蝶窦手术垂体肿瘤的组织病理学检查不能确定一个亚型预测CTPBADX/ NS的发生。既往经蝶切除术（TSS）的染色模式、有丝分裂率和Ki-67免疫阳性核在患有CTPBADX/ NS的患者和未患有CTP-BADX/NS的患者之间没有差异。

然而，CTP-BADX/NS组织学显示，与未接受BADX术患者的垂体促肾上腺皮质激素细胞肿瘤相比，p27标志指数较低，增殖率较高。因此，在CTP-BADX/NS发展中，组织病理学和新的分子标志物的作用还有待进一步研究。最近，已发现泛素特异性蛋白酶8 (USP8)基因的体细胞驱动突变与库欣病的发病机制有关。这些突变似乎在CTP-BADX/NS中有相似的患病率，排除了它们驱动促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展导致CTP-BADX/NS的可能性。总的来说，进展性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤在分子特征和临床行为方面似乎是一个异质性的群体。需要进一步阐明参与生长调节的分子途径。

儿童期Nelson综合征的累积发病率

三篇发表的文章调查了儿童期CTP-BADX/NS的累积发病率，都可以追溯到x线断层扫描出现之前的年代。CTP-BADX/NS的平均累积发生率明显高于成人患者(45%，25-67%)。缺乏最新的数据很可能是由于儿童期很少发生库欣病，以及经蝶入路显微外科手术后BADX的使用受到限制。

BADX与CTP-BADX/NS诊断之间的时间间隔

BADX术与诊断CTP-BADX/NS之间的平均时间间隔为5.3年。然而，报道的CTP-BADX/NS的发生在短至BADX术后2个月到长达术后27年不等。就在最近的研究中，使用CT或MRI成像和更一致的CTPBADX/ NS标准，BADX术和CTP-BADX/NS之间的时间间隔为2.5年(0.2-8)。从这些数据来看，头3年每12个月进行一次断层成像监测似乎是合理的。

结论

CTP-BADX/NS累积发病率和BADX术后发生时间的大的差异性可能主要是由于缺乏一致的诊断标准。这就强调了明确和标准化定义的必要性。CT、特别是MRI对CTP-BADX/NS诊断的敏感性高于临床和影像学征象。在最近的文献中，CTP-BADX/NS的累积发病率约为40%，这可能反映在早期发现的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展的真实发病率。由于MRI可以诊断亚临床状态下的肿瘤进展，诊断的CTPBADX/ NS并不一定需要治疗，但需要密切随访。

共识推荐3.1:

我们推荐对有下列情况之一的患者进行密切监测:BADX术后高血浆ACTH或ACTH水平升高；2. BADX术前可见促肾上腺皮质激素细胞肿瘤；3.年龄在35岁以下。组织病理学和分子标志物对CTP-BADX/NS预测的作用仍有待评估。

共识推荐3.2:

我们推荐BADX术后3个月，以及头3年每12个月通过磁共振成像进行监测(层厚1- 2mm)。CT应只对于MRI有禁忌证的患者，作为第二选择方法。我们建议每12个月进行临床监测，然后加大间隔每2-4年进行MRI成像(取决于ACTH和临床参数)。对于高危患者，可能需要更密切的监测。

CTP-BADX/NS的垂体手术结果

CTP-BADX/NS患者的手术系列

CTP-BADX/NS成功的手术治疗仍然是一个巨大的挑战。由于该综合征的罕见性，自1976年以来，仅报道了12项有关神经外科预后的临床研究(187例患者)。

全垂体切除术与选择性腺瘤切除术

大多数专家认为对垂体肿瘤的神经外科切除术应该是CTP-BADX/NS患者的一线治疗方法。在早期，由于这些肿瘤具有潜在的进袭性，有复发的倾向，选择性腺瘤切除术的结果令人失望，全垂体切除术被认为是首选的技术。例如，1980年的一项研究报告19个肿瘤中有4个通过选择性腺瘤切除术控制了肿瘤，而4个患者因肿瘤直接死亡。然而，随着显微外科技术的进步，垂体手术的效果有所改善，推荐使用选择性腺瘤切除术作为首选技术。

经蝶窦入路与经颅入路

经蝶窦入路是一种相对有效和安全的措施，是可行时的首选术式。然而，与其他类型垂体肿瘤相比，CTP-BADX/NS神经外科手术的结果更差。Kasperlikk - Zaluska等人将CTPBADX/ NS分为三期:I期，无任何侵袭征象的垂体微腺瘤；II期，无任何侵袭的垂体大腺瘤；III期，伴有鞍外/鞍旁侵袭的垂体大腺瘤。在他们的30例接受手术的患者中，经蝶入路似乎是I期和II期的首选方法。他们推荐对有大的鞍外侵袭的肿瘤患者采用经颅干预，有时还结合放射治疗。对这些患者,联合治疗可能是获得部分缓解唯一的方式,这是由作者作为一种独特的改善Nelson综合征（NS）的临床过程,减少垂体肿瘤的大小和下降,但仍超过血浆ACTH水平正常上限。同样，Zielinski等人推荐侵袭前阶段采用经蝶入路和对侵袭性肿瘤经颅入路。我们的共识小组强调，对大多数患者，经蝶窦手术是首选的技术，主要取决于肿瘤的位置和生长方向，类似于其他亚型垂体肿瘤的方法。

BADX与神经外科的间隔时间为7个月至18年，表明这些肿瘤具有不可预测的行为。促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的显著进展可以很快发生，导致鞍外伸展。大的肿瘤可发生垂体卒中，导致神经系统并发症甚至死亡。显著比例的CTP表现出进袭性的生长行为(13-21%)。间变性垂体肿瘤的患者已被报道。

手术缓解率

关于CTP-BADX/NS患者垂体手术结果的相关研究报告见表3。术后缓解率在17% - 80%之间:预后主要受肿瘤体积和鞍外扩展程度的影响。然而，多年来，使用不同的缓解标准。所有作者都同意微腺瘤和鞍内大腺瘤在神经外科手术后预后较好且并发症较少，而具有海绵窦侵袭的大肿瘤完全切除的机会较低。据报道，70-80%的鞍内肿瘤在神经外科手术后得到缓解，导致血浆ACTH水平更明显的降低。在30例CTP-BADX/NS患者的大的队列中，早期治疗的患者最好的手术结果。Wilson和同事报告说，10名大腺瘤患者在神经外科手术后血浆ACTH水平都未恢复正常。在Zielinski的报告中，所有手术后没有达到缓解的患者都是有海绵窦浸润的(根据Knosp量表)IV级肿瘤。以Knosp量表衡量的鞍旁生长程度被确定为影响手术治疗有效性的主要因素。因此，只有小肿瘤和鞍内扩展受限的患者才有缓解记录。所有这些数据都支持早期手术，最好是在发生鞍上或鞍旁扩展之前。

考虑到以往系列中CTP-BADX/NS患者的肿瘤以大腺瘤为主，10%-51%的患者有继发于视交叉受压的视野改变。神经外科手术可以通过视神经交叉减压来改善视觉缺陷。颅神经瘫痪，如颅神经III型瘫痪，在该人群术前也有报道，发生率为23%。神经外科手术后颅神经瘫痪完全或部分缓解被记录到。

手术后长期随访

少数研究报道了CTP-BADX/NS神经外科术后的长期随访(表3)。Xing和同事报道了23例CTP-BADX/NS患者术后平均随访3.6年，复发率为13%。Wislawski等记录了10例患者的随访，从6个月到10年，2例(20%)患者观察到复发，分别在1年和1.5年。在Kelly等人的系列研究中，中位17年的长期随访显示色素沉着正常，血浆ACTH水平低于200 pg/ml (44 pmol/l)， 13例CTP-BADX/NS患者中有6例未见垂体肿瘤。在一个由6名鞍内CTP-BADX/NS患者组成的小的队列中，只有1例患者在10年随访后出现复发性ACTH升高，而没有肿瘤再生的证据。

最近，一项大型回顾性研究评估了CTPBADX/ NS患者随访的中位时间为13年。在68例CTPBADX/ NS患者中，28例接受垂体手术(n=10只接受手术;n=18接受手术加放疗，22例接受单纯放疗，2例接受帕瑞肽治疗，16例接受观察未给予治疗。垂体手术治疗(单独或联合放疗)的10年肿瘤无进展生存率较高，约为80%。

手术的副作用

CTP-BADX/NS垂体手术比初始（primary）TSS更容易产生副作用，因为患者更容易反复接受干预。然而，脑脊液漏(CSF)和脑膜炎仍然很少作为并发症被报道。据报道，5%-30%的患者出现垂体功能低下或新的垂体功能减退。例外的是，Kelly等人描述手术后垂体功能减退的比例更高(69%)。然而，所有13例患者都接受了垂体全切除术。18-38%的患者报告有永久性尿崩症。死亡率被描述为肿瘤进展、垂体卒中或转移，而不是手术并发症的直接结果。很少有病人被报道在垂体手术后不久死亡。

结论

该分析的局限性在于用于定义CTP-BADX/NS缓解的变量标准，以及在一些研究中缺乏关于影像学、生化值和其他神经外科手术前后所使用的治疗方法的详细信息。另一方面，通过经蝶入路和现代微型器械的发展，神经外科技术在过去几十年有了长足的进步。已发表的数据表明，经蝶窦手术是CTP-BADX/NS的首选治疗方法，对大多数患者都是安全的。