子宫内膜癌化疗、内分泌治疗、靶向治疗
子宫内膜癌是指子宫内膜发生的癌，绝大多数为腺癌。为女性生殖道常见的三大恶性肿瘤之一，高发年龄为58岁～61岁，约占女性癌症总数的7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20～30%。
子宫内膜癌根据病理类型可分为两类，子宫内膜样癌和特殊类型的癌，特殊类型包括浆液性的腺癌、透明细胞癌、鳞癌。
内、外源性雌激素长期刺激导致子宫内膜增生，进而发展为子宫内膜样腺癌，被称为Ⅰ型子宫内膜癌，患者相对年轻，预后较好。
部分特殊类型子宫内膜癌（Ⅱ型）与雌激素无关，不经过子宫内膜增生阶段，此类肿瘤多见于老年妇女，恶性程度高，预后差。
子宫内膜癌化疗
化疗主要应用于晚期（Ⅲ~Ⅳ期）或复发患者以及特殊病理类型患者。近年来也用于一些具有高危因素的早期患者的术后辅助治疗。
关于化疗药物选择:单药和联合化疗的客观反应率分别为20%-40%及40%-60%。目前多应用联合化疗。
单药方案
多柔比星
氟尿嘧啶(5-FU)
环磷酰胺(CTX)
丝裂霉素(MMC)
联合化疗常用化疗方案
（1）紫杉醇+顺铂/卡铂方案
紫杉醇(135-175 mg/m2 静脉滴注时间不少于3小时 d1)+顺铂(75mg/m2静脉滴注 d2)或卡铂(auc 5), 每3周为1疗程。这是近几年应用较多的方案之一。
（2）多柔比星+顺铂方案
多柔比星（60mg/m2 静脉滴注 d1）+ 顺铂(50-60mg/m2 静脉滴注 d1)，治疗晚期和复发的内膜癌，有效率达60% (cr 20%, pr 40%)。
（3）环磷酰胺+阿霉素+ 顺铂方案
环磷酰胺（500mg/m2静脉滴注 d1）+ 阿霉素(40-50mg/m2 静脉滴注 d1) + 顺铂(50-60mg/m2 静脉滴注 d1)。
（4）依维莫司+来曲唑方案
主要用于子宫内膜样癌。
内分泌治疗
孕激素
对晚期或复发的癌症患者、不能手术切除或年轻、早期、要求保留生育功能者，均可考虑孕激素治疗。各种人工合成的孕激素制剂如甲羟孕酮、己酸孕酮等均可应用。
用药剂量要大，如：甲羟孕酮200～400mg/d; 己酸孕酮500mg，每周2次，至少用10～12周才能评价有无效果。
其作用机制可能是直接作用于癌细胞，延缓DNA 和RNA的复制，从而抑制癌细胞的生长。对分化好、生长缓慢、雌孕激素受体含量高的内膜癌，孕酮治疗效果较好。副反应较轻，可引起水钠潴留、浮肿、药物性肝炎等，停药后逐渐好转。
抗雌激素药物
他莫西芬是一种非甾体类抗雌激素药物，有微弱的雌激素作用，可用以治疗内膜癌。其适应证与孕激素治疗相同。一般剂量为10～20mg，每日口服2次，长期或分疗程应用。
他莫西芬有促使孕激素受体水平升高的作用，受体水平低的患者可先服他莫西芬使孕激素受体含量上升后，再用孕激素治疗或两者同时应用可望提高疗效。
副反应：潮热、畏寒、急躁等类似围绝经期综合征的表现；骨髓抑制表现为白细胞、血小板计数下降；可有头晕、恶心、呕吐、不规则阴道少量流血、闭经等。
放射治疗
除对于不能手术的子宫内膜癌可行根治性放疗，包括体外放疗和近距离放疗。放射治疗在子宫内膜癌中常为对术后患者的辅助治疗。
体外放疗
针对原发肿瘤和盆腔内转移实体肿瘤部位，要包括髂总、髂外、髂内淋巴结引流区、宫旁及上段阴道和阴道旁组织。宫颈受侵者还应包括骶前淋巴结区。
腹主动脉旁淋巴结受侵者行延伸野照射，包括髂总和腹主动旁淋巴结区域。延伸野的上界取决于具体的临床情况，至少达到肾血管水平上1～2cm。
近距离放疗
传统子宫内膜癌的腔内治疗，没有一个公认的剂量参照点。现在建议采用三维影像为基础的治疗计划，根据临床肿瘤实际情况个体化给予放疗剂量。治疗靶区包括全部宫体、宫颈和阴道上段组织。
2015年美国近距离放疗协会（ABS）提出了CT或MRI引导下的子宫内膜癌根治性放疗靶区的定义。GTV（肿瘤靶区）主要是指MRI中T2加权影像中可见病灶范围。CTV（肿瘤临床靶区）是指MRI或CT上的全部宫体、宫颈和阴道上段部分。
常见的危及器官（OAR）需包括MRI或CT中乙状结肠、直肠、膀胱、肠管及未累及的阴道部分。
近距离放疗的剂量也与患者的具体临床分期和肿瘤情况相关。如果宫颈受侵，除了子宫体肌层剂量参考点，还要考虑A点剂量。可参考宫颈癌A点放疗总剂量。
靶向治疗
随着对肿瘤发生机制的深入研究，在子宫内膜癌中有几条公认的重要通路，如PI3K、mTOR、纤维母细胞生长因子受体2（FGFR2）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。
针对这些分子通路的靶向药物也许能改善晚期或复发性子宫内膜癌的预后，尽管目前尚未有获得批准的治疗子宫内膜癌的靶向药物，但已经有多种靶向药物正在子宫内膜癌患者中进行临床试验。
雌激素信号通路抑制剂
迄今为止，对于子宫内膜癌患者，唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向药物是孕激素治疗，表达雌孕激素受体的肿瘤对孕激素治疗有较好的疗效。
鉴于子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，针对雌激素信号通路的治疗有二种类型，芳香化酶抑制剂和雌激素受体拮抗剂。
（1）芳香化酶抑制剂
阿那曲唑是一种有效的非甾体芳香化酶抑制剂，在一项23例复发性子宫内膜癌患者治疗的Ⅱ期试验中发现，客观反应率为9%。
来曲唑是另一种芳香化酶抑制剂，在从未接受过化疗的复发性子宫内膜癌患者中，单独应用时的客观反应率为11%，且反应率与激素受体状态无关。
在另一项Ⅱ期临床试验中，用来曲唑和mTOR抑制剂依维莫司联合治疗35例晚期复发性子宫内膜癌患者，客观反应率高达37%，临床获益率达40%，是单药依维莫司临床获益率的2倍。
（2）雌激素受体拮抗剂
氟维司群（Faslodex）是一类新的雌激素受体拮抗剂，在晚期子宫内膜癌患者中进行了一项Ⅱ期临床试验，结果发现，雌激素受体阳性组的客观反应率为16%，阴性组没有反应者，但阴性组仍有18%和阳性组有29%疾病稳定。
由此提示，雌激素受体拮抗剂尽管在雌激素受体阴性的子宫内膜癌患者中抗肿瘤效果微乎其微，但在稳定肿瘤生长方面有一定作用。
PI3K/AKT/mTOR信号通路及其抑制剂
据报道，2%～14%的Ⅰ型子宫内膜癌以及约50%的Ⅱ型子宫内膜癌中有PIK3CA基因突变。哺乳动物mTOR是一种调节细胞生长和凋亡的激酶，mTOR抑制剂雷帕霉素及其类似物替西罗莫司（Temsirolimus）、依维莫司（Everolimus）和地磷莫司（Ridaforolimus）在子宫内膜癌中都已经进行过单药Ⅱ期试验。
尽管Ⅱ期临床试验结果表明，mTOR抑制剂的客观反应率4%～24%，多数不到10%，但它们能使33%～53%的转移或复发性子宫内膜癌患者的病情趋于稳定，6个月无进展生存率达38%～43%。
据报道，在具有PTEN或PIK3CA突变的雌激素受体阳性的晚期或复发性内膜样子宫内膜癌患者中，依维莫司联合来曲唑获得了31%的客观反应率。
抗血管生成药物
促血管生成因子（VEGF、纤维生素因子、PDGF）表达上调和抗血管生成因子表达下调是肿瘤发生、发展和转移的重要因素。
肿瘤细胞在低氧及相关基因改变刺激下，能产生促血管生成因子，VEGF和其他生长因子常过度表达。
研究发现，VEGF过表达与包括子宫内膜癌在内的大部分妇科恶性肿瘤的预后不良有关，子宫内膜癌中VEGF表达水平越高，预后越差。
抑制血管生成路径的药物如贝伐单抗、酪氨酸激酶抑制剂等在子宫内膜癌中的作用目前正处于研究阶段。
抑制血管生成路径的药物如贝伐单抗和阿柏西普，在子宫内膜癌中单独应用时，客观反应率为12%～15%。在一项研究中，贝伐单抗和mTOR抑制剂替西罗莫司联合应用，反应率为24%，但是却引起了8%的肠瘘和肠穿孔。
在另一个Ⅱ期临床试验中，将贝伐单抗引入紫杉醇和卡铂的方案中，用于有可测量病灶的晚期或复发性子宫内膜癌，结果发现，客观反应率为73%，中位无进展生存时间为18个月。
从而提示，紫杉醇和卡铂方案联合贝伐单抗可能是治疗晚期或复发性子宫内膜癌的一个最好选择。
应用多靶向VEGF/FGFR/PDGFR酪氨酸激酶抑制剂（布立尼布、舒尼替尼、多韦替尼、尼达尼布、乐伐替尼）的有效性令人鼓舞，反应率为14%～19%。但是不良反应依然较重。
表皮生长因子（EGFR）和HER2抑制剂
EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在持续性或复发性子宫内膜癌中单独应用时，客观反应率低，为5%～12.5%，但患者耐受性良好，需要与其他化疗药物联合应用。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够靶向作用于HER2/neu（erbB2）受体，由于12%～15%的浆液性子宫内膜癌中有HER2扩增，故有数个研究评价HER2/neu靶向治疗恶性度较高的子宫内膜癌亚型的疗效。
总之，靶向药物在子宫内膜癌治疗中的作用仍待探索。与标准化疗相比，靶向治疗的客观反应率较低，这可能与肿瘤基因通路多样性有关。
因此，单纯抑制某个分子可能并不够，需要针对性地进行临床或肿瘤标志物检测挑选合适的患者，结合使用多种分子靶向药物或靶向治疗+化疗±激素治疗。
End
【重要提示】本公号【jiashushuo】文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！
分享让我们一起走得更远
治疗经历、用药、经验、情感皆可分享
投稿请发送至tg@yintahealth.com
一经录用支付稿费
分享让世界更美好