关于肿瘤放化疗相关性腹泻，这 4 点你必须掌握

恶性肿瘤是目前对人类威胁最大的常见疾病，占人类疾病三大主要死亡原因之首。近年来肿瘤免疫治疗突飞猛进，但外科手术、全身化疗和局部放疗仍然是恶性肿瘤治疗的基石。

化疗相关性腹泻（chemotherapy induced diarrhea，CID）或放疗相关性腹泻（radiotherapy-induced diarrhea, RID）是肿瘤患者放化疗引起的一种常见消化道副反应。CID 、 RID 不仅会降低患者的生活质量，使患者水电解质紊乱、脱水、感染，还会导致化疗终止或减量， 从而影响治疗效果，严重可致患者休克、死亡。

化疗相关性腹泻（CID）

根据抗肿瘤作用的生化机制，可以将化疗药物分为：干扰核酸生物合成的药物、直接影响 DNA 结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的药物、影响激素平衡的药物。

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常用化疗方案中，CapeIRI 方案（卡培他滨+伊立替康）和 FOLFOXIRI 方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）最容易引起 CID，3～4级腹泻的发生率可高达 20～47%。

其中，5-氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康是最容易引起 CID 的药物：5-FU相关腹泻多为水样或血性，容易引起脓毒血症，程度相对较重，偶尔致命；伊立替康可引起迟发腹泻，一般在 24 小时之后发生，持续 6～14 天，与剂量无关且不可预测。

放疗相关性腹泻（RID）

放疗是盆腔恶性肿瘤最有效手段之一，而 RID 也多见于盆腔恶性肿瘤放疗后，如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌等。以 3个月为界，RID 可分为急性和慢性。超过 75％ 的接受盆腔放疗的患者会发生急性 RID，５～20％ 的患者会发展为慢性 RID。RID 症状多样，通常伴有便血、黏液、里急后重和肛门疼痛等，严重者可出现直肠狭窄、穿孔、瘘管等，多见于放疗结束后 2～5 年。

1、CID 和 RID 病理基础

CID 和 RID 的病理基础可分为 5 期：

• 起始阶段：化疗或放疗损伤结直肠粘膜；
• 组织损伤或放化疗可诱导机体产生活性氧并激活核因子 NF-κB；
• NF-κB 诱导细胞产生信使分子，如肿瘤坏死因子 TNF-a 等，产生大量促炎因子，引起细胞凋亡和组织炎症；
• 通过信号放大效应，导致更多的上皮细胞坏死，使肠道通透性增加，肠道黏膜上皮屏障的连续性和完整性遭到破坏，同时肠道菌群失调，致病菌增加；
• 愈合阶段：肠道黏膜通过有增殖潜能的细胞增殖，溃疡愈合。

2、CID 和 RID 的分级

CID 的严重程度按照国际抗癌协会推荐的标准通常分为 5 级，而 RID 由于并发症多，一般采用美国/欧洲放射协会放射反应评分（RTOG-EORTC）进行综合评估，具体参见下表：

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3、CID 和 RID 处理方法

对于 1～2 级腹泻，主要的处理方法包括口服补液、调整饮食、保护肛周皮肤，在此基础上可以考虑使用洛哌丁胺（loperamide），开始时 4 mg，每次稀便后增加 2 mg，最大剂量为 16 mg/d。

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如果 1～2 级腹泻伴有腹痛、恶心、呕吐、白细胞增多、发热、感染、出血、脱水等或 3～4 级腹泻，可以考虑静脉输液补充液体和电解质，对洛哌丁胺治疗无效时可考虑奥曲肽（octreotide），可以抑制胃肠道分泌和延迟肠道运送时间，以促进水钠的重吸收，还可通过抑制血管活性肠肽的释放而改善腹泻的程度。

具体用法：奥曲肽 100～150 μg ，q8h 皮下注射或 25～50 μg/h 持续静脉注射，若症状明显可加量至 500μg ，q8h。对洛哌丁胺和奥曲肽无法控制的腹泻，可以给予抗生素治疗并进行血液和粪便微生物病原学检测，常用的抗生素有：氟喹诺酮类、左氧氟沙星或广谱抗生素。

RID 与 CID 的处理原则基本类似，但由于放疗对肠道，尤其是直肠的损伤更为严重，因此在治疗方面需要注意：

1、 如伴有肠狭窄或肠梗阻，应避免使用洛哌丁胺等止泻药物，这类药物虽然可以改善患者的临床症状，但并不能解除病因，很容易复发。

2、奥曲肽不仅可减少腹泻的发生，还可降低组织破坏和小肠炎症，对出血、肠瘘、肠梗阻亦有较好的效果。

3、 柳氮磺胺砒啶或巴柳氮可减少 RID 的发生次数和亚种程度，但美沙拉嗪对缓解腹泻无明显效果，奥沙拉嗪甚至会加重患者腹泻发生率及其严重程度。

4、益生菌可改善 CID 或 RID

既往动物实验和人体试验都表明在肿瘤化疗或放疗期间，肠道菌群发生了明显的失调，表现为益生菌减少和致病菌增多，因此益生菌也是 CID 或 RID 治疗的潜在靶点。

迄今为止，已经有多篇前瞻性随机对照研究和 Meta 分析探索了不同种类的益生菌对 CID 或 RID 的疗效，其中益生菌可使化疗后 2 级以上腹泻的发生风险降低约 70%（OR = 0.32）；益生菌可使放疗后腹泻的发生风险降低约 40%（OR = 0.62），同时可以减少洛哌丁胺等止泻药物的使用，其中研究比较多的益生菌有双歧杆菌、乳酸杆菌和布拉氏酵母菌。

要点总结

• CID 和 RID 是肿瘤患者化疗和化疗过程中常见的消化道副反应，临床表现多样，严重影响患者生活质量、肿瘤治疗甚至危及生命。
• 5-FU 和伊立替康是最容易引起 CID 的药物，在使用伊立替康时需要高度警惕迟发性腹泻的发生。
• RID 多发生在盆腔恶性肿瘤放疗之后，通常伴有便血，严重者可出现直肠狭窄、穿孔、瘘管。
• 需要关注 CID 或 RID 患者的心理健康状况，治疗方面的主要药物有洛哌丁胺、奥曲肽和抗生素。
• 益生菌的作用也逐渐明确，不仅可以降低腹泻的发生，还可以减少止泻药物的使用。

参考资料

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