肝癌治疗迎来新突破？不止抗血管生成，针对特定靶点的靶向治疗提上日程

昨日，和誉医药宣布，其FGFR4抑制剂ABSK011与罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗联合治疗FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者的II期临床试验申请已获得NMPA批准。

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肝癌治疗以抗血管为主，一般无需基因检测

对于肿瘤的治疗，已经从以往千篇一律的传统治疗时代，逐渐发展到了个体化的“精准治疗”时代，现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。而基因检测则是癌症精准医疗时代必不可少的一环，肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多个癌种在用药之前，一般都需要先进行基因检测，再选择对应靶点的药物。

在肝癌领域，基因检测却鲜有人问津。《2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中，肝细胞癌患者进行靶向药物治疗也是无需检测靶点。

这主要是因为尽管肝癌的突变基因众多，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少，研究显示，针对肝细胞癌的可用的驱动基因主要是TP53、TERT启动子、CTNNB1、AXIN1、ARID1A等等。但针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。因此也就没有必要再进行基因检测了。

目前，肝癌的靶向治疗药物，如多纳非尼、索拉非尼、仑伐替尼等本质上都是抗血管生成药物，主要针对VEGF、VEGFR等血管内皮生长因子的治疗作用，能够干扰、破坏和阻断肝癌组织内部血管的生成，切断为肝癌组织供给营养物质和氧气的血管，进而达到“饿死”癌细胞的程度。

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FGFR“一石二鸟”：征服胆管癌 转战肝癌

在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。

ABSK011是Abbisko公司发现并开发的一种具有全球知识产权的新型FGFR4抑制剂。在临床前研究中，ABSK011显示出对FGFR4的高效抑制作用，具有良好的选择性和良好的物理化学特性。ABSK011单药疗法的临床试验目前正在进行中。

其实这也不是第一款用于晚期肝癌的FGFR抑制剂。H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。

患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。

中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。

既往已有研究表明，多种小分子精准肿瘤药物联合治疗可显著提高患者的总生存时间。同样，在许多患者中，精准肿瘤和免疫肿瘤药物的联合治疗已显示出更高的疗效和安全性。随着即将开展的ABSK011联合阿替利珠单抗的研究，也希望加快该药物在中国的临床开发，将这种潜在的有价值的治疗方法带到大量的癌症患者中。

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