EGFR20突变线上案例分析与答疑总结，有你想知道的知识点！
2019年8月8日，Haalthy肺腾助手邀请了肺腾的医学顾问谢鹏老师，为大家带来一场关于“EGFR20突变案例分析与答疑”的精彩线上讲解。
为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴，错过直播的朋友也快来和肺腾一起回顾一下吧。
（扫描图中二维码可回听当天直播内容）
针对病史，2018年8月-2019年1月期间，患者做过多次抗炎治疗及CT检查，但未进行进一步肿瘤相关检查，就是说这期间没有专业的肿瘤医生为患者作出检查及判断，患者也没有往肿瘤方面考虑。
很多时候，这类抗炎治疗，只要进行一次后发现无效，就不能轻易地排除肿瘤的可能。
从患者的基因检测丰度上看，应该是做了二代测序。
2019年4月-7月，经过治疗，未见患者有明显好转，同时患者CEA指标在进行性下降，患者后续也在考虑质子重离子植入局部放疗。
评估患者这期间的治疗，对于EGFR20耐药突变，首选方案是经典化疗，在治疗方案效果不明显的情况下，进行局部治疗也是一个可行的方案。
问：是否有转移情况？对T2N0M1的分期有异议。
答：病理诊断分期与临床诊断分期的区别：
病理诊断分期一般是在术后才有，即术后看肿瘤大小、判断肿瘤是否有局部侵犯，是否有淋巴转移，此时病理诊断分期几乎与患者真实状况相符。
但对于绝大多数晚期肿瘤患者，并不能进行手术，在得不到病理诊断分期时，只能进行临床诊断分期，这要依据医生经验对检查结果作出分析和判断。
因为患者做了PET-CT，排除了其他脏器转移，对于是否有胸膜转移，根据胸水进行判断，患者存在胸膜转移的可能性较大，同时也可能存在肺门淋巴结转移。
因此综合来说，对于患者的检查结果，只能说两位医生对检查结果的判断不同，至于说谁的判断更准确，从现有情况无法下定论。只有在患者后续的治疗中出现了手术或胸膜活检机会才能知道胸膜转移情况，另外对于肺门淋巴结，根据治疗中的变化有可能帮助判断是否出现转移。
问、CT显示少量胸水，如何明确胸水情况？
答：对于少量胸腔积液，在非手术情况下，不主张对胸水进行穿刺活检类检查，一方面抽到胸水的可能性较小，另一方面可能会对患者机体造成一定损伤，所以无法下结论。
问：化疗后CEA从10.82-10.15-9.23-7.72，能否说明化疗有效？化疗后CEA的系列变化
答：一般以影像学评估为准来判断治疗是否有效，而以肿瘤标记物为辅助判断，影像学判断稳定就能够说明化疗有效，同时CEA进行性下降也能说明治疗有效，患者病情在这一阶段相对稳定并且趋于好转。
问：中央型的后续能否进行根治性的手术？
答：（回答能否手术）首先要进行分期推断，如果主刀医生认为，“无论胸膜是否转移，手术都是有价值的”，此时考虑术中活检明确是否转移，进行手术是一个考虑，此外从支气管镜和增强CT的角度考虑局部根治性切除是否有可操作性，综合两者来决定是否做手术。
（回答手术能否根治）另外还要考虑是否转移，这需要在术中检查中才能看到，如果是胸腔镜，需要进到胸膜里面观察到胸膜表面状况，甚至取部分胸膜进行活检，进行快速病理才能明确转移，即明确手术是否是根治性的。
问：四次化疗都是培美加顺铂，后续可能培美单药维持？还有什么方案可以更好地延长PFS？
答：涉及到方案选择的问题需要由主治医生进行判断，从患者角度，患者病情没有好转进入稳定期，此时选择单药的风险相对来说较大，所以主治医生建议单药化疗的可能性较小。
对于“其他方案能更好地延长PFS”，目前选择较多，但目前情况，在一线耐药后二线化疗是一个比较好的选择，其他正在进行临床试验的药物可能需要等待，一是入组机会，二是入组的评估条件一般是在患者疾病进展的情况下才能入组，若患者在某一项治疗稳定甚至肿瘤在缩小的情况下，入组的可能性不大。
问：目前评估SD（疾病稳定）的情况下，是否能考虑重离子治疗？或者免疫联合治疗？
答：重离子是放疗科的一个分支学科，也是一个新兴的治疗方式，仅此专业人士有发言权。
但联合或单独免疫靶向治疗（PD-1/PD-L1抗体）前，建议再次确认突变丰度，当前研究提示EGFR突变的患者免疫靶向治疗（PD-1/PD-L1抗体）有效率低。
问：何时考虑临床入组？入组的最佳时机？比如说入组TAK-788。
答：按临床入组要求，除非是一线用药，一般是化疗耐药或停药后的进展期，具体要参照TAK-788开展临床试验时的入组条件。
问：右肺的情况如何评估？是否需要进行相应治疗？
答：可以请胸外科、呼吸内科根据CT变化给出诊断意见，再判断下一步该怎么治疗。
问：细胞组织已经用完，需不需要穿刺取组织做PD-L1检测？
答：当时支气管镜活检取的组织检测患者存在基因突变，不适合免疫治疗，如果用当时剩下的组织检测那也是EGFR突变型，测不测PD-1/PD-L1意义不大，联合上面第6个问题，考虑使用另一个治疗方案之前，最好有新的组织活检完善检测以选择后续治疗方案。
以上就是此次线上案例分享的全部内容，感谢参与此次分享的患者，希望本次案例分析能对你有所帮助，也希望通过这一案例分析能够让其他患者有所借鉴。下面就进入到我们的互动答疑环节吧
病友“侯*”提问：
EGFR20突变，突变位点是p.d770，目前使用波齐替尼，请问靶向药物耐药后会产生新的突变吗？
答：这是一个具有代表性的问题。
这里首先要解释“是否会产生新的突变”，这一问法有点不科学，因为患者检查到的突变并不是指肿瘤瘤体的突变，而是指组成肿瘤的肿瘤细胞，有一定比例发生了某种突变，另一些发生了其它突变，在进行基因检测时有一个关键指标“丰度”就能反映出这一比例。
而靶向药继发耐药的原因有很多，大部分是因为肿瘤异质性而造成原本就无效的那部分突变（突变靶点不同或无当前已知药物相关突变），不受正在服用的靶向药的控制，发生增殖，使得肿瘤最终进展，而这类患者也有很大的检测到新突变的可能。
还有一部分是大部分基因型未变，但是肿瘤细胞或组织调控有改变，这类患者在耐药后很难查到新的突变。
病友“J*”提问：
吃靶向药的时候，如何发现缓慢耐药迹象？具体体现在哪些方面？
答：“缓慢耐药”是一个没有被医学界广泛认可并制定相关的教科书概念的民间说法。
个人理解“缓慢耐药”是指从影像学观察，肿瘤由治疗初期的缩小过渡到平稳的阶段，同时部分有可监测的肿瘤标记物的患者还可以看到肿瘤标记物在缓慢地进行性上升。
这里建议大家不要看到某一次肿瘤标记物有上升，就认为可能是耐药，肿瘤标记物的监测要观察整体趋势，也就是要长期观察肿瘤标记物的变化才能去判断是否耐药。
对于缓慢耐药的具体体现，从上一个问题，我们知道了靶向药耐药的原因，而当靶向药的靶标型细胞比例下降，不受控的靶标型细胞比例上升或因为其他原因导致无效细胞比例上升，当这类比例上升细胞的数量接近比例下降的细胞的数量时，从影像学上我们能看到病灶不再缩小，可能即将进入缓慢耐药。
病友“林*”提问：
EGFR20突变目前患者单药服用安罗替尼，病灶出现略增大迹象，请问老师是否需要更改方案？
答：以下仅从药物与基因机理上给出解释和建议，不能代替医生的医嘱。
对于这位患者，如果是敏感型突变，而且突变丰度较高，使用安罗替尼后病灶稳定甚至略增大，从原则上来说，可以考虑继续用药至主治医生根据影像学判断原发灶进展或新增转移灶再换药。
从原理上来说，这类EGFR敏感型突变患者可以选择一代或三代EGFR-TKI作为一线治疗，此刻换药也可以，毕竟不需要借助安罗替尼能覆盖VEGF靶点的作用，可以等一代或三代EGFR-TKI耐药之后，再选择包括安罗替尼在内的有VEGF的多靶点药物，这从药理上来说更合理。
如果EGFR20位点是耐药型突变，起作用的主要是安罗替尼作用的VEGF靶点，基本上除了化疗，没有别的药可换，所有还是等到医生判断影像学上彻底耐药再更换治疗更合理。
病友“净*”提问：
EGFR20插入突变，突变位点是p.a767，使用波齐替尼耐药后还有什么方案可以选择？
答：这个问题相对来说范围比较广，我们从基因-药理推测：
1.如果此刻基因检测到有用药相关的敏感位点突变出现或者丰度上升，那么顺应检测结果有针对性地用药是首选；
2.如果此刻基因检测还是原来的EGFR20插入突变，且在基因丰度上没有太大的变化，那么关键词是加药，即在原有治疗不变的情况下调整剂量或者增加化疗、VEGF靶点靶向药、PD-1/PD-L1抗体等，这些选择“不挑剔”，就是说原先的治疗不变，不过在此基础上加用别的药物，同样，具体选择上需要结合主治医生对患者身体评估之后给出的建议。
3.如果此刻没有进行检测，或者检测显示无用药相关的敏感位点突变出现或者丰度上升（包括之前的EGFR20插入突变），那么换药是关键词，可以考虑的是化疗、VEGF靶点靶向药、PD-1/PD-L1抗体等“不挑剔”的治疗，具体选择上需要结合主治医生对患者身体评估之后给出建议。这里不是说一定有个有效率更高的选择，在这种情况下的选择其实接近于盲试，最终能选择到能耐受的方案才是最重要的。
病友提问：
请问服用波齐替尼后口腔溃疡严重怎么办？
答：一般如果口腔溃疡不是太严重，和常见的吉非替尼、厄洛替尼引起的口腔溃疡处理类似，一方面要保持口腔清洁，有条件的可以定期使用生理盐水漱口，清洁口腔，去除食物残渣和细菌，因为生理盐水不含细菌，比一般使用家中饮用水要好一些。
另一方面，需要补充维生素B2，一般药店都能买到，还可以使用一些有杀菌效果的漱口水等药物。
如果口腔溃疡非常严重，此时建议患者到口腔科进行专业咨询，医生会根据口腔溃疡严重程度及感染状况给予合适的药物选择。
如果是患者在长期服药治疗中出现的口腔溃疡，一些情况下可以选择中医进行调理，这里要提醒的是正常的中医药方上少则2-3味药，多则7-8味药，如果患者拿到的药方上有超过10味药，甚至是20-30味药，建议不要轻易尝试。
病友“J*”提问：
阿法替尼若是缓慢耐药，下一步是否可采取阿法+贝伐单药治疗，这种方式是否任何人都可以优先采用，副作用大吗？
答：阿法替尼“缓慢耐药”，简单说，如果患者处于病情稳定期，这时换药不太符合当前的治疗指南，而大部分医生也是会根据影像评估明确耐药了之后才会建议患者再选择其他治疗。
这位患者目前没有一个明确的影像评估，此时建议增大复查频率，也就是平时可能3个月一次复查要变为2个月甚至1.5个月一次复查，这样有助于明确是否真的耐药，之后再根据情况判断是否需要换药。
对于下一步能否阿法替尼+贝伐珠单抗，从基因角度，如果不考虑治疗费用，再一次进行基因检测是比较合理的，或许能找到更适合的药。
至于贝伐珠单抗作为病情稳定之后的添加治疗，虽然目前确实有很多人这样使用，但我个人从药理角度上考虑是不支持的，也没有充分明确的数据去验证使用贝伐珠单抗能获得更长的有效治疗时间。
当患者完全耐药后用小分子VEGF靶点药物作为过渡是能够看到一定效果的。
对于副作用，阿法替尼、贝伐珠单抗两种药的副作用重叠很少，这里只需要分别考虑是否能承受药物的副作用即可，不需要考虑副作用的叠加效应。
病友“颖*”提问：
EGFR20突变培美+铂+贝伐化疗耐药后，后续可以用什么方案？
答：这里需要问的是这位患者是敏感性突变还是耐药性突变，但不论是哪一类，后续的治疗选择也是很多的，分别对两类突变做出选择：
敏感突变耐药后：一代或三代EGFR-TKI是药理上的首选，之后可选的更多，就不再重复了；
不敏感突变耐药后：二线化疗、VEGF靶点靶向药、PD-1/PD-L1抗体（二次检测无不支持免疫靶向的突变）……可选的仍然不少。
具体可根据自身情况详细咨询主治医生选择合适方案。
病友提问：
吃波齐替尼的同时有必要用贝伐吗？
答：没有定论，如果患者真想做出一些选择，可以看目前病灶的状况，如果是局部大病灶且无严重转移，可以加入贝伐尝试；如果是广泛转移，同时原发病灶不大，转移病灶也不大，此时加入贝伐的价值不是很高，要根据具体病灶作出判断。
病友“咖*”提问：
请问老师EGFR20突变耐药后可以循环使用化疗+贝伐/阿法替尼+贝伐/波齐替尼+贝伐，这样的方法吗？
答：这位患者很聪明，给出的选择有很高的合理性，但是如前面所说，不支持在不必要时使用贝伐珠单抗，是否需要加用贝伐珠单抗要根据病灶状况做出选择。
至于循环使用的具体顺序，一方面，如果没有频繁的基因检测的支持，别人的盲试成功经验不足以在多线节点给你作为参考，另一方面，作为治疗上的循环使用，原则上要在上一个或上一套方案确认耐药后再选择下一个，不要轻易尝试网上别人换药成功的案例，而且粗略看来，患者主动轮换治疗方案的有效率并不高，希望这位患者的循环指的不是主动换药。
另外，在靶向药耐药后，还有两种选择，一个是小分子的VEGF靶点的靶向药、另一个是PD-1/PD-L1抗体。
看了上面的解答，是否对你有些许帮助呢？
感谢谢鹏老师带来的精彩讲解，也希望诸位患友能通过肺腾的活动有所收获。
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