你的岔路口，谁是指路人 - 靶向治疗耐药后的策略 | 直播精华总结
上周日，9月27日晚七点，肺腾顾问给大家带来了一场靶向治疗耐药后如何继续治疗的直播讲座。肺腾现整理以下文字版，供大家参考。
文章长是因为干货多，建议先收藏，再慢慢仔细看！
关于耐药之后如何该不该再次基因检测，检测之后的结果又应该如何应对，由于之前的治疗过程不同，耐药的时候身体状况不同，基因检测的条件不同，以及检测之后的结果，再加上主治医生的倾向性等等这些情况搅在一起，非常复杂。这场讲座选定一些状况，来进行说明。也许分析的一些案例并没有跟你完全相同的，但是希望大家经过此次讲座后，知道怎么去针对自己的状况做分析。
讲座主要分为以下四部分内容：
1.再谈基因检测的决定性意义
2.靶向治疗耐药策略分类分析
3.免疫治疗与靶向治疗的关系
4.浅谈一些网上流行尝试优劣
在回顾肺癌的治疗历史中，2003年发现了首个靶向药，到2010年，确定了基因检测指导靶向用药，那么，这期间肺癌治疗有什么重大事件吗？原来，这期间做了一场名为IPASS的试验，用来对比化疗和吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者，哪一组病人生存更好，疗效更强。
就是这场实验的结果，差点让药厂奔溃。为什么这么说，来看图。先看无进展生存期的图，绿色是吉非替尼，黄线代表了化疗。图上可以发现，两条线竟然有交叉。
从生存期来看，也是有交叉，还不止一处，这意味着什么？
单独一项药物的发明，没能影响病人的生存，没能给病人带来明显的获益。但是这组试验还有一组关于东亚亚组的分析，挽救了这个药。
从这东亚亚组分析出来，女性且不吸烟的亚裔患者，吃靶向药比做化疗疗效略好一点，然后这个药才得以勉强上市。
药上市之后，再去对试验进行回顾性分析，得出了什么结论？看下图。绿色代表了靶向药，黄线代表了化疗，对于EGFR突变阳性的患者来说，靶向药比化疗明显占优势。对于EGFR阴性的患者来说，化疗是明显战胜了靶向药。
由此，我们得出结论，肺癌治疗的划时代成果不是出现了靶向药，而是提供了一种选择，明确了什么样的基因变异患者该用哪种靶向药才是肺癌的突破进展。
在肺腾病友群里，有时候会有些家属觉得，已经是晚期了，也不想让病人知道（患病）这件事，是不是可以盲试一下靶向药。在十年前，靶向药都是针对EGFR的时候，确实有这么一个说法。尤其是当患者抽血化验觉得大概率是腺癌，就想盲试。但是现在时代不一样了，我们有九大驱动基因和针对治疗的药物，这还没有列全。
现在在研和已上市的药物，已经数不清有多少了。盲试你选择哪一个？无效了，接下来又选择哪一个？基因检测对于患者一开始选药和后期的选药中，意义重大。
接下来，我们再聊一聊耐药之后的策略，也是今天的重点。EGFR和ALK的耐药策略有什么区别？EGFR突变，就像阿甘说的那句名言，“你永远不知道下一块巧克力什么味道”。尤其是三代药，发生耐药的原因是极端的多样性。
而对于ALK融合来说，相对简单，排队领面包，谁也不插队，反正每个人领到的面包是一样的。只有一种意外情况，就是排队到你之后，面包没有了。
除了这两个高频的基因，其他基因是什么情况？
ROS1融合：
ROS1融合的发生率要比ALK低一些，但是它的耐药机制与ALK相比类似，从一代到二代，再到三代。出现了耐药，考虑重新做检测或者上化疗方案。
MET-14跳跃/C-MET扩增、BRAF V600E、RET融合、NTRK融合：
这些突变现在都有药物可用，但是是什么导致了耐药，没有总体规律。没有总体规律就意味着我们完全不知道会出现哪一种耐药，为了指导下一线的用药，更需要做基因检测。当然，这种情况也存在做完基因检测但还是不知道有什么特殊情况，接下来只能求助于化疗。
KRAS G12C：
针对KRAS G12C，目前没有已上市的、有效率高一些的靶向药，肺腾助手和大家一样一直在关注针对这个罕见基因的在研新药。预计今年底或者明年初，有款新药第一个临床试验将结束。肺腾将持续跟踪药效，为大家带来第一手消息。
看完上面这些，可以发现用药或者医疗的发展与人类的发展历史相似。都是从蒙昧的时代，到积累了一些经验，发现一些药物可以治病但没研究明白机理。现在，我们从研究机理的角度开始，向前发展。
下面我们从几个经典的耐药问题，讲讲相对应的策略。
不论阿美替尼还是奥希替尼，790阴性只代表没查到，不代表肿瘤中一定没有，所以仍然可以尝试，但是不是优先的选择。
有限的选择是化疗+原有靶向药。如果目标是坚决的三代药，一次没查出来，还不如别做二次检测了，直接试一个月，然后复查，注意一个月复查是必须，不能更长了。
进展期的单培美曲塞有效率很差，由此推出不能，当然，这里的耐药需要确定是明确进展才行，缓慢进展其实还在稳定范围，这时候可以见单药化疗。
存在这种可能，见过几例，所以，在上一线耐药的时候，绝对不要放弃基因检测这个武器，惊喜随时可能出现。
前面提到了一些关于耐药的经典问题，如果没提到你的情况，欢迎进肺腾病友群交流。（进群联系肺腾小助手，微信：ftzs006）
除了上面的经典耐药问题，还有患者会提出疑问，通过基因检测无限量套餐，在病情稳定时查出耐药基因怎么办？
这里需要明确一点，查到耐药基因并不代表就是耐药了。耐药的解释是：病灶最大径之和增大至少20% 或者净增长不少于1cm 或者明确出现新增转移灶。靠影像的评估确认病情进展，再判定耐药。
不足进展标准的增大，暂称之为缓慢进展，这时候查出了耐药基因，都不代表已经耐药。大家记住：耐药一定要通过影像学评估病情进展后，才能去做进一步分析。病情稳定查出耐药基因并不能说明什么。
不同类型的耐药，下一步该怎么办？
这里列举了不同类型的耐药（不讨论胸水/脑膜进展）的情况，大家可以对照表下面的表格，自行查看。
接下来我们再来看看耐药后的基因检测结果与处理方式：
对照此图，理解下文
第一种情况下，最常见的就是T790M的例子。很多EGFR突变患者耐药了之后会单查T790M，查到了，结果就是可以换药，从一代药直接换到三代药。对于同一类型的ALK融合和ROS1融合，一般是不做检测，直接可以换药。
第二种情况，原有的靶向药联合化疗，是优先选择。某些情况也可以选择换药。这里需要注意，换药和联合治疗不可同时尝试，以免不知到底是什么方案重新有效。
第三种情况，最常见的是C797S，后面将着重解释，这里先略过。
第四种情况，常见地有典型耐药KRAS突变，首选更换治疗，或者选择联合治疗主要是联合化疗。
第五种情况里的PIK3CA在肺癌中的研究才刚刚起步，属于非典型耐药，选择联合治疗主要也是联合化疗。除此之外，更换药物，是可以尝试的，因为还在研究阶段，不好说对错。
最后一种情况，也是最让人头疼的情况，原有的敏感突变没了，新增不管有药还是耐药变异都没有，这时候只能去尝试更换治疗，包括化疗、抗血管靶向药。
接下来又到了看典型例子的时间。
一线耐药后不检测的典型：肺鳞癌EGFR敏感型突变，一代TKI继发耐药。
鳞癌并没有像腺癌一样典型的EGFR一代药耐药后，有60%的几率出现T790M，可以用奥希替尼。鳞癌这种情况下，倾向于用阿法替尼。鳞癌敏感型突变经常会出现的原因是EGFR扩增，这时候阿法替尼的效果会比奥希替尼更好。但是病友群内提出这个问题的患者实际情况却是，先后盲试阿法替尼和奥希替尼均无效，再做基因检测发现原来罪魁祸首是出现了C-MET扩增。也就是治疗一直找错了靶点，打错了“人”。
提到MET，得强调一下，随着现在检测更多的使用NGS，能查到更多罕见类型的突变，MET 14跳跃突变是其中比较特殊的类型。MET 14跳跃突变的意思是，在DNA上的MET基因14外显子和前后的序列可能会出现各种各样的错误（约160种），一旦出现错误，转录成RNA的时候，14号外显子的转录区域就会因错误而被去除，去除之后导致的结果和C-MET扩增类似。因为能水解掉C-MET的酶与C-MET结合的位点正好在14号外显子转录的区域。C-MET水解不掉，造成的结果，就是肿瘤不断地去繁殖。
打个比方，正常情况下当我们需要水的时候可以把阀门打开，不需要就关上，但是出现MET 14跳跃突变的时候，想关阀门，这时候已经关不上了。
下面一个比较难解决的问题，就是C797S。它的突变分两类，一个是顺式突变，一个是反式突变。
相对来说，反式比较好解决（发生率也低），一代药加三代药就可以解决。出现顺式的时候，在一项国外小型的试验里，用Brigatinib+西妥昔单抗联合治疗，发现有效率很高。但实际情况是，西妥昔单抗在国内没有被批准用于肺癌，同时因为Brigatinib和西妥昔单抗副作用皮疹、腹泻等会叠加，整体副作用比较大，一般医生也不会选择这个方案。
另一种方案，也是可以优先考虑的方案，就是使用三代药联合化疗。
现实里，有患者就是不想用化疗，经常会问“有没有一种靶向药可以解决我所有的耐药问题呢？”后面将会详细讲述。
其他耐药型或不确定的EGFR突变：
L718Q/L718V/G724S/G796S/G796R/G796C/C775Y/I744T/T854I/L792H/L792V/E709K
以上这些罕见突变常见的常规选择是用二代药阿法替尼或达克替尼处理，但是当突变在三代药耐药后出现，T790M还有可能存在，按照基因最合理的组合，就是二代药加三代药。群里病友们也有提过这个问题，但是这两种药叠加，腹泻的副作用太大了，如果你用了，估计就要整天与马桶为伴了。
另一种情况：原发或继发耐药的EGFR20ins突变，下面列出了后端高频出现的插入情况，这些目前事没有已上市的药物可用的：
EGFR 20外显子C螺旋上的插入（前插），用一代药、二代药或三代药有效率都不低。以上列出的都是C螺旋之后的高频插入类型。
前面说了EGFR各种突变，EGFR突变继发C-MET扩增、C797S、罕见突变，二代药联用三代药副作用太大，没人能受得住，那有没有一种药物能同时攻击这些靶点？
有，Amivantamab（JNJ-6372）。
如果你出现了EGFR突变继发C-MET扩增、C797S、一些罕见突变，包括20外显子插入等等，都可以考虑报名参加Amivantamab（JNJ-6372）的临床试验。报名或者想详细了解这个药物，可以联系肺腾小助手（微信号：ftzs006，或者联系你已添加的任一小助手或肺腾顾问）。
说到这里，下面我们解释一下一些药物的类型和名称，让大家对药物有更深一步了解。
-tinib（替尼）和-mab（单抗）的区别：替尼是小分子，有着精准的结合位点，小分子的靶向药针对某一个基因某个类型的变异，而不是基因所有的状况都适用；而单抗类是大分子，具有低选择性的特点，例如西妥昔单抗，Amivantamab（JNJ-6372），针对基因可能出现的几乎所有问题。如果说小分子药需要找准钥匙再开门，大分子则是直接砸某一扇门（某一基因）。
再来看一个令人头疼的例子，属于初诊不检测的典型例子。患者在未做基因检测的时候，盲试易瑞沙近1个月，肿瘤最大直径5.9cm→7.0cm，后来基因检测结果发现是KRAS G12V，一种下游基因并且是典型的EGFR靶向药耐药基因。
看看上图，正常情况下2要听到1报数之后才继续报数，但是当你用EGFR靶向药让1闭嘴的时候，2由于发生了变异，不听指挥不按规则，自己开始报数了，只是你对1的控制就已经失效。
最苦恼的情况有一种是“下游基因激活”。KRAS、PIK3CA以及BRAF等等，这些基因一旦出现继发耐药，跨细胞膜的区域（EGFR、MET、ALK）的控制就可能完全失效。
下面我们再来看看靶向治疗和免疫治疗的关系。你如果一直关注肺腾，应该经常会看到我们报道过的一些前沿研究里提及过一个问题，“免疫治疗是不是可以用于有驱动变异的患者”。
靶向治疗针对的肿瘤类型，依靠驱动基因疯长，不在乎免疫系统对肿瘤细胞的攻击。
免疫治疗则针对的是另一类肿瘤，它们依靠识别障碍，让免疫系统不知道应该攻击。
靶向药用到尽头的时候，再做一次基因检测，原先的驱动基因突变消失，选择化疗+免疫，或者化疗+免疫+抗血管，都是合理的。但是如果基因检测查到了其他状况，例如出现了无药可用的驱动基因变异或原有驱动基因还在，化疗+靶向或靶向药+抗血管，更合理。强行用免疫，并不合适。
接下来讲一讲大家最想要知道的一个问题，“如何减缓耐药，让靶向药有效时间能更长一点”。这次不说临床试验里的种种研究，聊一聊网上流行的各位病友的尝试，分析这些尝试是不是有效果。
第一种尝试：加量。靶向药的剂量是不同的，最小剂量有效的代表就是吉非替尼，埃克替尼与之相似，而厄洛替尼使用的剂量可是是吉非替尼的三倍。所以如果你想加量厄洛替尼、阿法替尼（40）、克唑替尼（250），都需要与主治医生商量。奥希替尼、阿法替尼（30）平日里就是足量的药物，如果不是出现一些极端的状况，比如说脑膜转移，奥希替尼加量有效率是非常低的。阿法替尼说明书上，30mg是最小有效剂量，但是阿法替尼最小剂量有效的研究针对是国外欧美人的体重，对于中国人来说，30mg不是最小有效剂量。只有作为最小有效剂量的吉非替尼，和相对偏小剂量的埃克替尼，在耐药之后加量的有效率还不低，副作用一般可耐受，只是加量之后的维持有效时间不会太长。
第二种尝试：一些特殊的基因变异也值得注意。EGFR18外显子的错义突变以及EGFR20ins。深蓝色表示的是，需要用到的治疗药物浓度低，用药之后有效率非常高；浅蓝色相较于深蓝色稍弱，黄色是边缘状态。
如果是患者无法耐受二代靶向药，又同时有EGFR18外显子突变，选择一代药，需要考虑是否加量，处于耐药与不耐药的边缘。当到达粉色区域，属于已经耐药，这时候可以借鉴今年ASCO的研究，EGFR20ins，可以选择双倍剂量的奥希替尼，加大剂量做一次尝试。上述前提都是：没有其他方案可选，并且可以负担双倍奥希替尼的自费价格。
另外一种特殊的基因变异，EGFR21错义。不仅有这么一项试验给出了明确结果，大家现实里也在使用，有贝伐珠单抗为代表的抗血管药使用禁忌的话，埃克替尼加量或许是不错的选择。详细的数据可以看下表。
第三种尝试：抗血管的联合治疗。
NEJ026这项研究数据公布的时候，无进展生存期延长，但是中位生存期却未被延长引起群友热议。
其实NEJ026的研究结果50.7个月vs46.2个月，是有延长的，只是没有统计学意义。作为末线治疗，哪怕延长半个月一般来说也是有意义的，这项研究里大家觉得不具有统计学意义，是因为它原先总生存期就已经很长了。一位患者如果一线开始用长效的抗血管药（贝伐珠单抗或者雷莫芦单抗），后面还能找到其他方式延长治疗时间，每一线治疗都延长，生存期也有机会随之延长。NEJ026的研究结果的问题，不在于一线治疗，而是后线治疗的失误。
总结一下抗血管药物联合靶向药的是三个常见做法，1长期有效，减缓耐药；2增加有效深度（原本可能有效缩小零点几厘米，加了抗血管药有缩小一厘米或更多的可能）；3缓慢进展时，用抗血管药物或者化疗，还可以挣扎一下或许能延长有效时间。
这里还有个特殊的点需要注意——骨转移的异质性。网上流传“用卡博替尼对骨转移的有效率很高，所以可以治疗骨转移”，有人就此联想到卡马替尼与卡博替尼一样针对MET，是不是也可以用来治疗骨转移。这种想法对吗？实际上骨转移病灶经常会出现与原发病灶基因变异不一致的状况，也就是原发灶用药还有效，但骨转移却耐药了。卡博替尼、安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼都是强效的抗血管药，在任何时候，对进展期的肿瘤有效率都很高，与是否针对MET无关，所以想用卡马替尼的纯属没有证据的猜测。只有当骨转移病灶继发变异是MET扩增，或者原发有MET14跳跃或MET扩增时，卡马替尼才能大概率有效。
一代药联合抗血管药已经很成熟，三代药联合抗血管（贝伐珠单抗），ALK/ROS1联合贝伐珠单抗怎么样呢？今年ASCO 公布了很多实验On the road，最终结果如何相信很快也会出来，大家可以持续关注一下。
第四种尝试：化疗的联合治疗。
在NEJ009临床中，吉非替尼联合化疗效果很好，中位无进展生存期20.9个月，中位OS达50.9个月。全程联合化疗效果这么好，那当患者无法全程耐受的情况下，是否可以先用几个周期的化疗，评估化疗疗效，再决定后续是否上靶向药呢？对于个体来说，这可以说是最科学的办法。还有患者会问，“到了平台期再联合可不可以”，因为与主流想法“明确进展再化疗”不一致，目前暂无这方面的研究。缓慢进展与平台期相似，或许一个单药联合就有疗效，延缓耐药，犯不着双药联合。
第五种尝试：主动轮换。
没有研究明白主动轮换机理的情况下，建议大家不要跟风。只有出现一些极端复杂的情况，才会考虑联合用药或者轮换。而且需要药物的作用机理，药物的半衰期，药物的有效浓度，药物的副作用发生点全部一清二楚，再来考虑。还没走到需要铤而走险的地步，耐药之后就老老实实听主治医生给你安排的靶向药+化疗或者单用化疗。
第六种也是最后一种：替代疗法。例如二甲双胍、吸氢和“狗药”。其实不仅是普通的家属病友，甚至可能连有些医生都不明白这些替代疗法到底在搞什么。
二甲双胍：
这里借用的中国国内的临床研究，当前研究结果：糖尿病患者联合可以（废话），仅此而已。非糖尿病患者联合二甲双胍不能减缓耐药出现，只增加腹泻。
说能减缓耐药的另一个“证据”来自墨西哥的一项研究，但是那项研究里，对照组并不符合规范，整个研究错漏百出，结论自然也没有参考性了。
吸氢：
研究者自诉没有治疗肺癌效果，只有帮助术后恢复的作用。不必要花大价钱考虑。
“狗药”：
不仅研究者觉得没有研究价值，没有试验研究有效，连民间证据都没有。
以上就是本次讲座的全部内容。用药前的基因检测意义重大，不同状况下的耐药后是否选择基因检测、选择什么样的标本做检测是有不同的，免疫治疗虽然很火热但对于靶向治疗的患者需要冷静看待，抗血管药的应用和靶向药的加量都要在合理的经验基础之上选择，替代疗法对肺癌治疗的贡献更多的是负面的。