免疫联合化疗
1. KEYNOTE-189研究：K药联合化疗一线治疗非鳞癌，OS为 22个月
2. RATIONALE-307研究：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞癌，PFS延长
免疫联合免疫
3. Checkmate-227研究：O+Y一线治疗不论PD-L1表达情况，OS均获益
4. Checkmate-9LA研究：O+Y+2周期化疗一线治疗(设计优化)，OS获益！
5. CITYCYPE研究：TIGIT靶点增敏免疫+T药，疗效翻倍，但需依赖PD-L1表达
III期不可切除
6. KEYNOTE-799研究：K药联合同步放化疗，ORR超50%
7. AFT-16研究：同步放化疗前后T药治疗，ORR达77.4%
其他
8. 新型PD-L1抗体：几乎没有严重副作用，值得期待
读书笔记丨历史回顾肺癌免疫治疗研究进展里程碑研究
KEYNOTE-189研究：是一项随机、对照、双盲设计的Ⅲ期临床试验，入组初治的EGFR突变阴性或ALK阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，按2:1比例随机入组到帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类组（帕博利珠单抗200mg，每3周给药1次，连续4个周期），或安慰剂联合培美曲塞和铂类组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。如果安慰剂联合化疗组患者出现疾病进展，允许交叉至帕博利珠单抗联合化疗组接受治疗。研究设定PFS和OS为共同主要研究终点，ORR为次要研究终点，PFS2为探索性终点。
本次ASCO大会，KEYNOTE-189研究最终分析结果公布。结果显示，中位随访时间为31.0个月，84例患者交叉到帕博利珠单抗治疗组，联合帕博利珠单抗治疗的中位OS为22.0个月（95%CI 19.5-24.5个月），优于单纯化疗的10.6个月（95%CI 8.7-13.6个月, HR=0.56, 95%CI 0.46-0.69）。两组的PFS分别为9.0个月（95%CI 8.1-10.4个月）和4.9个月（95%CI 4.7-5.5个月, HR=0.49, 95%CI 0.41-0.59）。2年OS率分别为45.7% vs. 27.3%，2年PFS率分别为22.0% vs. 3.4%，ORR分别为48.3% vs.19.9%。56例患者接受了完整的35周期治疗，ORR为85.7%，中位OS未达到。分别有72.1%和66.8%的患者出现3度及以上不良反应。该研究显示，帕博利珠单抗联合化疗可以给患者带来持续的OS、PFS获益，安全性可管理。研究结果支持帕博利珠单抗联合化疗作为EGFR/ALK阴性、先前未经治疗的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。RATIONALE-307研究：是一项替雷利珠单抗（国产）一线联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌的III期临床研究。截至2019年12月6日，360名晚期鳞状NSCLC患者被随机分配，A组替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂120例，B组替雷利珠单抗+白紫/卡铂119例，C组紫杉醇/卡铂121例。主要研究终点: ITT人群PFS（IRC），次要研究终点: ORR与DoR（IRC）。研究结果：在中期分析中达到主要研究终点，对比单纯化疗（C组），免疫联合化疗组（A、B组）均显著延长PFS；中位随访时间8.6个月，中位OS仍未达到。PD-L1亚组的PFS，无论TC PD-L1的表达状态，免疫联合化疗较单纯化疗均显著延长PFS。与单纯化疗相比，免疫联合化疗治疗的患者客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）更优，分别为50% vs73/75%；4.2 vs 8.2/8.6个月。安全性：导致任一治疗药物终止的TEAE分别为12.5%（A组）, 29.7%（B组），和15.4%（C组）。最常见的与任何研究治疗药物相关不良事件主要为血液学毒性。CheckMate-227研究：本研究是针对驱动基因阴性晚期NSCLC的开放、随机、Ⅲ期临床试验，旨在探索免疫单药治疗、含铂化疗，以及双免疫联合作为晚期NSCLC一线治疗方案的疗效和安全性，以及生物标志物对疗效的影响。
该研究分为2个部分：
第1部分：1a部分比较免疫单药、双免联合、含铂化疗（1：1：1的3队列研究）在PD-L1≥1%患者的疗效；1b部分比较双免联合、免疫联合化疗、含铂化疗（1：1：1的3队列研究）在PD-L1＜1%患者的疗效；
第2部分：不考虑PD-L1表达状态，比较免疫联合化疗与单纯化疗疗效。
主要研究终点为有两个：
1）高TMB病人：双免疫治疗对比化疗的无进展生存。
2）PD-L1阳性病人：双免疫治疗对比化疗的总生存。
1）对于PD-L1≥1%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.1月：14.9月，（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93），降低了21%的死亡风险。PFS为5.1：5.6月，（HR：0.81；95%CI，0.69-0.96），ORR为36.4%：30.2%。2）对于PD-L1＜1%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.2月：12.2月，（HR：0.64；95%CI，0.51-0.81），降低了36%的死亡风险。PFS为5.1:4.7月，（HR：0.75；95%CI，0.59-0.95），ORR为27.3%：23.1%。安全性上，无论整体AE发生率（77%：82%），还是3-4级AE发生率（33%：36%），都与化疗相近。值得注意的是，在PD-L1＞1%的患者中，双免疫联合组在6个月时疾病获得缓解（CR/PR）的患者，其1年、2年和3年的OS率都要优于化疗组，其中3年的OS率获益更加明显。提示随着时间的延长，双免疫联合治疗与化疗相比带来的生存获益更加明显。基于CheckMate-227 研究的Ia部分数据，5月15号，美国FDA正式批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫组合治疗驱动基因阴性的PD-L1＞1%的晚期非小细胞肺癌，这是FDA目前批准的首个且唯一一个双免疫治疗NSCLC药物组合。Checkmate-9LA研究：是一项Ⅲ期随机研究，为了弥补免疫起效慢、假性进展等不足，探讨双免疫联合疗法加上有限周期的化疗能否为患者带来快速的疾病控制。探讨纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合2周期含铂双药化疗对比4周期化疗作为一线方案治疗Ⅳ期/复发非小细胞肺癌（NSCLC)的疗效。试验随机分为两组，一组患者采用纳武单抗360 mg，每3周1次，伊匹木单抗采用低剂量1 mg/kg每6周1次，同期联合化疗2个周期，另外一组患者无论腺癌或者鳞癌都可以纳入，根据不同病理类型选择相应的4周期的标准化疗，预设的分层分析PD-L1表达（＜1%和≥1%），性别和组织学（鳞状和非鳞状）进行分层。分析主要研究终点是OS期。
此次大会公布了随访12.7个月的研究结果，相比标准化疗，OS获益，中位生存期：15.6月 VS 10.9月；无进展生存期：6.7月 VS 5.0月；亚组分析显示，无论PD-L1表达水平高低，O+Y+2周期化疗OS均可获益。安全性上，与标准化疗，3级以上发生率相似。CITYCYPE研究：旨在探讨TIGIT单抗Tiragolumab+阿替利珠单抗和阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性、局部晚期不可切除或转移性NSCLC的疗效和安全性的II期临床研究。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），次要终点包括安全性和总生存期等。
基于IMpower110研究结果，美国FDA已批准阿替利珠单抗用于PD-L1表达≥50%患者的一线治疗。
TIGIT（全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）靶点是T细胞免疫共抑制信号通路上的重要分子。研究表示，对TIGIT和PD-1进行双重阻断，会增强免疫细胞增殖效应，增加细胞因子释放，逆转T细胞衰竭和伴随的肿瘤排斥。被认为是PD1/PDL1免疫增敏的优秀搭档。
此次ASCO罗氏就公布了TIGIT和阿替利珠单抗的一线联合数据。截止2019年12月，135例患者被随机分组，分别接受联合治疗（Tiragolumab 600mg联合阿替利珠单抗 1200mg）或阿替利珠单抗的单纯治疗。结果显示，联合组的ORR明显优于单药组（31.3% vs 16.2%），中位PFS也获得明显延长，为5.64 vs 3.9个月。更为有意义的是，联合组的毒性并未明显增加，两组3级及以上TRAE（治疗相关不良反应）发生率为48% vs 44%。但是令人惋惜的是，该免疫联合的疗效受PD-L1的表达影响。在PD-L1≥50%的患者群中，PFS下调了70%的进展风险。而在PD-L1 1%-49%的患者群，PFS无统计学差异。
KEYNOT-799研究：一项II期临床研究的初步分析，该研究评估K药联合同步放化疗治疗不可手术III期非小细胞肺癌的疗效和安全性（挑战PACIFIC的同步放化+免疫巩固方案，需要看后期数据）。
研究纳入216例不可手术切除的III期NSCLC患者，分为A组接受K药+紫杉醇+卡铂+放疗（112例），B组接受K药+培美曲塞+顺铂+放疗（73例，仅非鳞癌）。
入组患者接受200 mg每3周一次K药治疗，最多17周期，同时进行胸部放疗，放疗剂量为60 Gy，分30次完成，放疗持续3周期。
A组化疗剂量为紫杉醇 200 mg/m2+ 卡铂 AUC 6，每3周一次，与K药和放疗同步第1周期，之后第2-3周期剂量调整为紫杉醇45 mg/m2 + 卡铂 AUC 2 每周一次。
B组化疗剂量为顺铂75 mg/m2 + 培美曲塞 500 mg/m2，每3周一次，与K药和放疗同步1-3周期。
结果A组客观缓解率（ORR）达67.0%，完全缓解率（CR）2.7%；B组ORR达56.6%，CR达3.8%；两组的中位持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均未达到，超80%的患者治疗6个月后疾病无进展。安全性在预期之内，≥3 级治疗相关不良反应发生率A组为64.3% （72例，发生率较高），B组41.1%（30例）。≥3级肺炎发生率A组8.0%（9例），B组5.5%（4例），4例患者出现5级治疗相关肺炎，全部为A组。AFT-16研究：评估了在同步放化疗前后使用阿替利珠单抗的疗效和安全性。研究纳入不可手术III期非小细胞肺癌患者，先接受4周期阿替利珠单抗诱导治疗，剂量为1200mg，每3周一次静脉滴注。在诱导治疗的第2、第4周期进行疾病再分期评估。之后再接受紫杉醇+卡铂每周化疗，同步总剂量60 Gy的胸部放疗，再之后接受紫杉醇+卡铂巩固化疗，最后是1年阿替利珠单抗巩固治疗。62例至少接受接受一剂阿替利珠单抗治疗的患者可进行评估，治疗12周时（诱导治疗结束）疾病控制率77.4%，其中部分缓解30.7%，疾病稳定46.8%。49例可评估基线PD-L1表达的患者中，PD-L1阴性患者疾病控制率82.4%，PD-L1阳性患者疾病控制率90.9%。54例患者报告诱导治疗期间出现不良反应，主要是1级。13例严重不良反应，多数与研究治疗无关，而与研究治疗相关的严重不良反应包括：1例3级过敏反应、1例3级结肠炎、1例Guillain-Barre综合征。CX-072是CytomXTherapeutics公司开发的一种靶向PD-L1的Probody疗法，目前处于I/II期临床。CX-072的特点是安全性极高，在80多位治疗患者中，无一例发生严重免疫性肺炎和肠炎。Probody是一类完全重组的单克隆抗体，其抗原结合位点利用抗体掩蔽技术进行封闭，在健康组织中保持惰性，而在肿瘤微环境中能被肿瘤特异的蛋白酶切割从而被选择性激活，暴露出抗原结合位点。所以，CX-072在正常组织中无效，保持了PD-L1分子的正常功能，降低了免疫性肠炎、肺炎和致死性心脏炎等副作用的发生几率。免疫三联方案：PD-L1单抗+CDK4/6抑制剂+阿昔替尼现初期疗效。采用Avelumab+帕博西尼+阿昔替尼治疗初治或经治晚期非小细胞肺癌患者。
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