结直肠癌mFOLFOX6标准化疗方案的前世今生 (原创)
无论是Ⅱ期与Ⅲ期结直肠癌术后辅助化疗还是晚期结直肠癌的姑息化疗，mFOLFOX6化疗方案均占有重要的地位，结直肠外科医生也经常会给有适应症的患者推荐这个方案。为了更清楚了解治疗方案，很多患者或者家属会去网上查一下FOLFOX方案，结果发现与FOLFOX方案有关的有以下几种给药方案：mFOLFOX6方案，FOLFOX4方案，FOLFOX方案，然后就糊涂了，这么多号称FOLFOX的方案哪一种才是标准的方案，这些方案到底有什么联系与区别，标准的FOLFOX的方案该如何实施呢？温州医科大学附属第一医院结直肠肛门外科左志贵
针对广大患者的疑惑，我在这里全面的介绍下目前各指南推荐的mFOLFOX6标准化疗方案的前世今生，解决广大患者家属甚至医护人员心中满满的疑问。
总的来说，在甲酰四氢叶酸钙（CF）和氟尿嘧啶（5-FU）联用的基础上加用不同剂量的 奥沙利铂（OXA ）所组成的一系列用于治疗结直肠癌的化疗方案均称为 FOLFOX 方案，然后根据不同的药物剂量计方案形成的时间分别命名为FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6、FOLFOX7等方案。
FOLFOX 方案的「前世」
其实在各FOLFOX方案临床应用以前结直肠癌最重要的方案是Mayo Clinic 方案和DeGramont 方案，这两种方案均是以氟尿嘧啶（5-FU）+ 亚叶酸钙（LV）为基础，而氟尿嘧啶（5-FU）+ 亚叶酸钙（LV）联合则是FOLFOX 方案形成的基础。Mayo Clinic 方案和DeGramont 方案的不同之处是：Mayo Clinic 方案中的5-FU 和LV 都是静脉推注，而DeGramont 方案中的5-FU和LV 则以静脉滴注为主。
1991 年3 月至1994 年4 月，De Gramont 教授对448 例晚期大肠癌患者进行了随机分组对照研究，分为A 组Mayo Clinic 方案，B 组DeGramont 方案，两组治疗一直进行到疾病出现进展，研究结果如下：
| 项目 | A 组 | B 组 |
| 有效率(CR+PR) | 14.4% | 32.6% |
| 疾病进展时间(TTP) | 22 周 | 27.6 周 |
| 总生存期(OS) | 56.8 周 | 62 周 |
| Ⅲ-Ⅳ度毒性反应 | 23.9% | 11.1% |
结果显示DeGramont 方案比Mayo linic 方案疗效高，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。自此，静滴 LV 全面取代推注的用法。因此DeGramont 方案开始替代Mayo linic 方案，并且自2010 年开始NCCN 指南里就删除了推注的Mayo Clinic 方案。结直肠癌化疗由Mayo Clinic 方案过渡到DeGramont方案，而DeGramont 方案中添加奥沙利铂（OXA ）即就是下面介绍的FOLFOX4 方案。
FOLFOX4方案的「今生」
奥沙利铂(Oxaliplatin) 是第三代的铂类药物，主要通过直接抑制DNA 的合成来发挥抑制肿瘤的作用，在治疗结直肠癌治疗中起重要作用。在DeGramont 方案基础上加奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注2 小时，第1 天，即得FOLFOX４方案。
MOSAIC 研究是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共入组2246 例Ⅱ、Ⅲ结肠癌的术后患者，随机分到FOLFOX４方案组和DeGramont 方案组，2015 年发表在JCO 上的结果显示，经过9.46 年的随访，两组的10 年OS 为71.7%、67.1%，III 期患者获益更显著，10 年OS 分别为67.1%、59.0%。
研究结果表明FOLFOX4 显著改善患者无病生存期（DFS），通过降低辅助化疗后前3 年内的复发率并转化为长期的OS 获益。这项标志性的临床研究彻底奠定了FOLFOX4方案在结直肠癌化疗中的重要地位。
FOLFOX6、7 方案的形成
后来在FOLFOX4的基础上，把LV 两日的推注量合并到第一日，5-Fu 推注的次数从2次减到1次，并将连续静脉滴注的5-Fu 总量提高到2.4～3.0 g/m2，持续48 小时，得到FOLFOX6方案（L-OHP+sLV5FU2）。通过减少5-Fu 推注的剂量及次数来减轻中性粒细胞降低发生。
为了进一步提高疗效，在FOLFOX6的基础上，加大奥沙利铂的剂量至每次130 mg/m2，即得FOLFOX7方案，同样是每2 周重复一次。FOLFOX4、6 和7 方案的奥沙利铂剂量不断增加（85 mg/m2、100 mg/m2、130 mg/m2）（如下图1）。
图1 FOLFOX4、6、7 方案：黄，LV、蓝色，5-FU 桔红，奥沙利铂（单位：mg/m2）
mFOLFOX6 标准方案成型
后来就变成一种叫mFOLFOX6（改良的FOLFOX6）。现在临床上mFOLFOX6 就是FOLFOX4 跟FOLFOX6 结合体，所以有人把它称作「FOLFOX4 to 6」。
众所周知，奥沙利铂的毒性主要是骨髓抑制及外周神经毒性。晚期肠癌病人都是长期用药（至少12 个周期），大剂量用奥沙利铂的毒副作用较大，很多病人不能耐受。因而mFOLFOX6 中把奥沙利铂的剂量从标准的FOLFOX6 每平方米100 mg 减到了FOLFOX4 里标准的85 mg，而5-FU 的使用方法仍然保持了FOLFOX6 的方法。
目前NCCN指南及国内多个指南均推荐mFOLFOX6 方案是治疗结直肠癌首选方案。我们治疗结直肠癌术后辅助化疗及晚期大肠癌的化疗方案也同样是mFOLFOX6：一方面疗效可观，病人对骨髓抑制、消化道反应等毒副作用耐受性较好；另一个方面2 周方案的FOLFOX 方案减少病人的住院时间及费用，患者治疗的依从性增加。
各化疗方案比较
左志贵（单位：温州医科大学附属第一医院结直肠肛门外科）
外科学博士，副主任医师，硕士研究生导师。毕业于第二军医大学附属长海医院获医学博士学位，2013年在全国消化内镜中心接受电子结肠镜检查及治疗培训，2014年接受腹腔镜高级技术培训，2015年受浙江省卫计委资助赴美国克利夫兰医学中心研修结直肠外科，2017年被评选为浙江省医师协会第一届浙江省优秀青年肛肠医师。温州市551工程人才，目前主持浙江省自然科学基金、省卫计委医学项目等科研课题4项，科研经费20余万，至今第一作者及通讯作者发表论文30余篇，其中SCI论文8 篇，中华论文10篇，《医学研究杂志》特约审稿专家，参编医学专著2部。同时是中国抗癌协会康复会胃肠肿瘤分会委员；中国医师协会肛肠医师分会造口专业委员会委员；中国医师协会中西医结合分会肛肠专业委员会青年委员；浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员；浙江省医师协会肛肠医师分会青年医师委员会委员；浙江省中医药学会肛肠专业委员会青年委员。左志贵博士擅长结直肠肿瘤的内镜筛查、遗传学咨询及结直肠癌根治手术，对低位和超低位直肠癌保肛手术有深入研究，在浙江省首先开展经括约肌间入路TaTME手术对低位及超低位直肠癌行保肛手术，实现无障碍保肛，在国内外处于领先水平。全面掌握结肠镜镜下治疗、腹腔镜及经肛门内镜等微创手术技术，对急性坏死性筋膜炎、巨结肠型便秘、炎症性肠病等结直肠肛门外科疑难病例的诊治具有的比较丰富的临床经验，对重度混合痔、复杂性肛瘘、肛裂、藏毛囊肿以及坐骨结节囊肿等结直肠肛门外科常见病多发病善于采用微创及无痛手术治疗。