看图识病（117）：头痛+颅骨瘙痒

例1：一个16岁的女孩，患有渐进性头痛，皮肤红肿，左颅骨穹窿瘙痒；血液检查显示炎症标志物增加。

图：轴向CT（A）显示明确的溶解性病变，斜切的边缘在左额骨。它包括内表和外表。轴位FLAIR（B）、冠状位T2（C）、冠状位（D）和轴（E）对比增强T1加权序列证实，颅骨缺损累及内外表。外周强化伴有不规则的中央不强化，可能为坏死。病灶有一软组织的帽下成分和颅内成分，毗邻硬脑膜，硬脑膜增厚，强化增强。未见其他颅骨病变。

例2：一名9岁男孩，腰背疼痛。

图：轴向增强CT骨窗（A）显示L2后缘（箭头）不明确的溶骨性病变（箭头）和皮质不连续。轴向T1WI（B）表现为轻度高信号软组织损伤（箭头）和L2（箭头）后缘向硬膜外和右椎旁间隙的破坏，在SLE（C）上弥漫高信号强度，轴向增强T1WI（D）和矢状窦FS T1WI（E）增强。

答案：朗格汉斯细胞组织细胞增生

朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (langerhans cell histiocytosis，LCH) 是一种以朗格汉斯细胞(langerhans cells，LCs) 增生为特征的一组病变实体，其具有一系列独特的临床特征，常累及多个器官、系统。

1发病机制

LCH目前病因不明，可能涉及基因突变、病毒感染以及肿瘤微环境的影响，LCH发病机制的争论在于病损是属于树突状细胞 (dendritic cell，DC) 的恶性转变还是属于炎症浸润。

DC的恶性转变已经发现了较多证据包括其突变基因的类型和位点。BRAF-V600 E是近期研究较为频繁的LCH相关基因，其属于RAF基因家族，最常见的突变是外显子c.1799 T/A突变。

BRAF属于原癌基因，其编码的蛋白是B-Raf蛋白，是Ras-ERK信号通路的组成部分，其ERK磷酸化激活后，可增加细胞的运动、增殖和存活。BRAF-V600 E的突变在LCH中检出率在50%～70%不等，且这种突变与LCH的临床分组和复发性存在相关性，但与受累器官、临床分类、早期治疗反应等无关。有报道发现BRAF-V600 E突变的LCH患者发生中枢退行的概率是非突变患者的10倍。

BRAF抑制剂用于治疗全身常规治疗效果差的LCH患者，可以改善高危多系统LCH患者的预后；但根据治疗黑色素瘤的经验，应用BRAF抑制剂应该考虑耐药性问题。BRAF中，BRAF-T599 A、BRAF-600 Dlat和BRAF-V600 D也有突变报道，但相关研究较少。

另一LCH常见的突变基因是MAP2K1，属于MAPK成员，通路上与BRAF是相同的，但它在BRAF的下游，功能上有助于激活ERK。75%的LCH患者存在MAP2 K1或BRAF突变，且2种突变在儿童LCH中更加常见。在野生型 (未突变) BRAF的LCH患者中，约50%发生MAP2 K1突变。BRAF突变与MAP2 K1突变互相排斥。基于基因靶标的MEK抑制剂trametinib可能用于治疗MAP2 K1突变的LCH。

除MAP2 K1外，MAP3K1基因、NRASQ61 K/R基因突变也有存在。此外，除基因突变外，一些融合突变，如PLEKHA6-NTRK3，也在LCH中被发现，这些融合基因可增强MAPKinase途径的活化。

虽然不断发现的BRAF等突变越来越偏向于LCH是属于肿瘤性疾病，但这仍然不能解释部分LCH具有自限性等临床特征，LCH的炎症理论仍然不能被忽视。并非LCs出现了BRAF等基因突变就会演变成LCH中的肿瘤细胞，这些有突变的细胞遇到特殊的刺激因素 (如病毒刺激) 激活了胞内的某些通路(如IL-1的通路、MyD88通路) 后，才能出现LCH中LCs的异常增殖与破坏。只有同时满足突变和异常炎症2个条件时，LCH才会发生。还有学者认为LCH组织炎症环境中存在免疫抑制因素，产生诸如IL-10、TGF-β等抑制因子，导致肿瘤细胞可以逃避免疫监视，进而引起损害。

2临床表现

临床上，LCH分为3种类型，单系统单中心、单系统多中心、多系统；多系统型还分为低危和高危2种形式，累及重要脏器：骨髓、肝脏和脾者为高危，其余者 (包括肺脏) 为低危。

LCH表现形式多样，常累及骨、皮肤、淋巴结以及垂体，肝脏、脾脏、肺、甲状腺、淋巴结以及中枢神经系统的累及也有报道。

骨是LCH最常累及的器官，约80%的LCH存在骨损害，且颅颌面骨最常被累及。骨损害发生时常不出现症状，在损害侵犯骨膜时可引起疼痛。20%的LCH伴有颞骨的损害，此时，患者伴发胆脂瘤的可能性增高。约6.5%～25%患者的脊柱受到影响，其中胸椎受影响最多 (54%) ，其次是腰椎和颈椎。LCs侵犯颌骨可表现为肉芽肿形式，导致骨质的吸收性损害。

约33%的LCH病例累及到皮肤，皮肤的表现较为早期，出生后数月即可出现，但因其表现非常多样 (丘疹、鳞状病变、散布的瘀点病变等) ，又常出现于头皮、腋窝和腹股沟褶皱处，误诊率很高，导致治疗延迟。LCH局灶出现的皮肤结节性损害只需要单纯切除即可，但多发性则需要药物治疗。

在中枢神经系统中，LCH累及到垂体最为常见 (约25%) ，而累及到垂体以外的中枢神经系统的病例仅占2%～4%。LCs侵犯垂体后，MRI影像中可见垂体柄增粗，最明显的结果就是中枢性尿崩症，生长激素、促甲状腺激素、促性腺激素下降为其次；也可导致癫痫、精神异常等。值得注意的是，国内报道的LCH伴发尿崩症比例较小，仅5%，远低于欧洲的报道。

LCs可以侵犯肝脏和脾脏，导致肝脏功能受损，出现肝脏肿大、胆汁淤积乃至肝功能衰竭，侵犯脾脏则致肿大。局限性侵犯肝脏的LCH很少见，很难做出诊断，有利用PET/CT作为手段做出正确诊断的报告，这种只侵犯肝脏的病例可以通过肝移植来根治。侵犯肺脏中，儿童少见，成人多见，可导致运动后胸闷、轻度咳嗽，重则导致气胸。目前LCH发病与吸烟的关系尚不明确。LCs侵犯甲状腺很少见，且成人多于儿童，其症状为甲状腺弥漫性增大伴发钙化结节。LCH还可导致软组织脓肿，可以是细胞浸润所引起，也可以由继发感染所引起，约20%的LCH患者伴有LCH相关的脓肿发生，但LCH相关脓肿误诊率很高。

3诊断方法

临床医师在LCH诊断上的需要做到尽早确诊，因为LCH，特别是儿童LCH的治疗效果和预后与治疗是否及时存在关联。除临床表现外，组织学和免疫组织化学诊断是确诊LCH的关键。然而，LCH的确诊并非易事。

在累及多系统的LCH中，累及垂体而引起中枢性尿崩症者，其症状往往典型；累及皮肤者，当有LCH的怀疑时，比较容易进行活检手术。但当LCH呈单系统单中心的孤立侵犯时，误诊可能性将变大。LCH累及眼眶的病例较少，当单独眼眶损害出现时，眼科医师常考虑为横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤。

颅内孤立的LCH损害可被诊断为胶质母细胞瘤，只有开颅术后，病理科做出确诊。听力受损为主诉的侵犯乳突的LCH患者，可被认为是耳部的慢性感染。32%的肺LCH患者初步症状是气胸；在这之中，62%的患者在1个月内被诊断LCH；剩余38%的患者正确诊断延迟到4个月，最长高达120个月。甚至，单次活检所得的信息也不可靠。如肠道的LCH与克罗恩病相似，首次活检显示慢性活动性结肠炎；直到患者出现了垂体功能减退，医师才考虑LCH的可能，再次活检鉴定了LCH的发生。

LCH与一些疾病同时发病时，诊断将更加困难。有甲状腺癌行甲状腺切除术的患者，其血液抗甲状腺球蛋白水平一直很高，但全身碘¹³¹扫描为阴性；PET/CT发现了患者骨骼存在多处“转移灶”；最后，在PET/CT的引导下，进行骨活检，病理学得出LCH的结论。相反，LCH确诊后也会导致与其伴发的疾病难以诊断。

LCH早期症状可能出现于口腔，口腔黏膜出现的异常溃疡或者是儿童不明原因的腭骨破坏，应该考虑到LCH。硬腭是LCH在口腔最常见的损害部位；因口腔损害而确诊的儿童LCH比例很高。口腔科医师可能在儿童LCH的早期诊断中肩负责任。

4治疗方案

在多系统累及时，儿童LCH首选药物是长春碱，也可联合类固醇类治疗，或类固醇单独使用。但有研究显示，盲目增加类固醇的诱导剂量和维持时间并不能提高治疗效果。虽然长春碱是儿童LCH的首选治疗药物，但在成人效果欠佳：以长春碱+类固醇作为化疗药物，在第一疗程中有效性只能达到70%，而5年复发率可达40%；43%的患者存在永久后遗症 (主要是垂体柄受损) ；10年生存率为86%。

除长春碱、类固醇外，全身化疗药物还包括吲哚美辛、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。除化疗外，放疗展示较好的疗效，且相对于全身化疗可能更安全，特别是骨组织病变，但在脑、皮肤中效果不佳。

在单系统累及患者，治疗上可能偏于保守。LCH表现为单系统单中心的骨损害时，治疗可保守，但骨活检以确诊是必要的，治疗上进行局部骨注射皮质醇，骨损害即可自发愈合。

对于肺LCH患者，治疗的目的是恢复肺功能，特别是1秒用力呼气量。首要治疗措施是戒烟；病情有严重进行性时可以加用皮质类固醇或化疗药物；目前肺LCH患者的治疗已经走向个性化。

新药在LCH的治疗上探索不断。TNF-α在活动的LCH患者血浆中发现增高。一项II期临床试验探索了难治性LCH是否可以通过抑制TNF-α来缓解病情。但试验没有证明抗TNF-α对LCH有效。

Afuresertib是一种广泛的AKT抑制剂，已经应用于LCH的治疗。一项前瞻性研究发现33%的初诊患者对Afuresertib有反应，复发患者有29%存在反应，这说明AKT通路抑制剂Afuresertib对LCH治疗有效。前文述及BRAF突变LCH关系密切，在治疗方面，BRAF的抑制剂也被应用；目前还没有随机对照研究出现，但一些病例报告展示此类抑制剂的效果是正向的。

5疾病预后

总体来说，成人LCH的预后要好于儿童，孤立性LCH要好于累及多系统的LCH。成人LCH的10年生存率达86%，患者出现的主要永久性后遗症是垂体柄受累导致的尿崩症。在儿童的LCH中，高危LCH的患儿3年总生存率约72%，3年无事件生存率约46%；而低危组3年总生产率达100%，3年无事件生存率约82%。所以，LCH的分型对于儿童LCH的预后很重要。先天LCH很难预测病情的走向，轻者可仅表现为皮肤损害，数月内自行缓解；而恶化者可迅速累及多系统，死亡率高。

孤立性LCH只要不是累及重要器官，其预后较好，可以通过手术治疗来获得根治，发生永久后遗症的可能性也小。如孤立的脾脏LCH病人接受脾切除术后，可获得完全康复。孤立性L5腰椎LCH患者，接受了L5腰椎整体切除术伴行低剂量放疗，也可获得基本康复。累及枢椎和寰椎的LCH，也不会导致严重不良预后，仅仅是关节的不稳定增加，无症状者占82%。最近的研究认为肺脏不是LCH的风险器官。肺LCH主要发生于儿童，只有11%存在呼吸道症状 (以肺囊性病变多见)；其5年的总生存率为93.6%，无事件生存率为55.7%。

LCH累及一些功能性器官时，通过积极的治疗仍然可以恢复器官功能。LCs侵犯了眼，导致葡萄膜炎和视网膜脱离，局部类固醇和全身静脉注射长春碱、口服泼尼松龙以及降眼压治疗后，视力明显恢复。颞骨LCH累及听骨链比较少见，一旦累及，听觉即受损。

6总结

随着BRAF-V600 E等突变基因在LCH患者中不断被检测到，LCH发病机制越来越偏向于肿瘤性疾病，但炎症的作用仍然不能被忽视。骨、皮肤、垂体是LCH最常累及的器官。病理学检查结果是LCH诊断的金标准，但早期诊断对防止或减少LCH后遗症更有意义。长春新碱、类固醇等全身化疗药物是LCH治疗的重要手段，而针对突变基因或其通路的抑制剂类新药在LCH治疗上展示巨大潜力。

LCH总体预后较好，但儿童多系统LCH预后较差，常伴有后遗症，累及重要脏器者有生命危险。