肺大细胞神经内分泌癌脑膜转移一例
肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是肺癌的少见病理类型，发病率不超过所有肺恶性肿瘤的1％。LCNEC恶性程度较高，易发生远处转移。常见的转移部位包括肝、肾上腺、骨及脑组织。尚无经影像学与细胞学证实的LCNEC的脑膜转移报道。我院于2013年4月收治1例LCNEC发生脑转移的患者，现结合文献报道如下。
临床资料
患者男性，39岁，因“咳嗽、痰中带血10d”就诊于我院。患者入院前10d无明显诱因出现咳嗽，咳白痰，偶有痰中带血，量少，色鲜红，于外院查胸部CT示：右肺门肿物，右锁骨上及纵隔淋巴结肿大。遂转入我院进一步诊治。既往有乙型肝炎病史10余年，吸烟及饮酒史20余年。入院后体检：右侧锁骨上可触及一肿大淋巴结，直径约3 cm，质硬，活动度差；听诊双肺呼吸音粗；余未见明显阳性体征。支气管镜活体组织检查(简称活检)病理示：大细胞神经内分泌癌(图1)，免疫组织化学检测结果示：甲状腺转录因子1(TTF-1；+)，CD56(+)，突触素(+)，P63蛋白(部分+)，细胞角蛋白CK5/6(-)，白细胞共同抗原(-)。锁骨上淋巴结穿刺活检病理示：符合大细胞内分泌癌(图2)，免疫组织化学检测结果示：TTF-1(+)，CD56(+)，突触素(+)，P63蛋白(部分+)，细胞角蛋白CK5/6(-)。腹部CT未见转移病灶。行全身化学治疗(第1天及第8天分别给予吉西他滨2.0g静脉点滴；第1-3天给予顺铂50 mg静脉点滴)6个疗程，评价疗效为部分缓解。进行化学治疗后2个月，患者无明显诱因出现声音嘶哑、饮水呛咳及视物模糊加重并出现癫痫发作，随后出现左下肢放射性疼痛及麻木感。头颅MRI示颅内多发异常强化病灶(图3A、B)，腰椎MRI示腰椎椎管内多发转移结节(图3C、D)。腰椎穿刺检查示：脑脊液压力200mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa)，无色透明，蛋白0.75g/L，葡萄糖3.35mmol/L。脑脊液肿瘤标志物检查：神经特异性烯醇化酶25.8ng/ml。脑脊液多种病毒抗体、梅毒螺旋杆菌抗体及结核杆菌抗体均为阴性；一般细菌涂片、结核菌涂片、墨汁染色均为阴性。脑脊液细胞学检查找到肿瘤细胞(图4)。初步诊断为：LCNEC，脑脊膜转移。患者Kamofsky功能状态(KPS)评分为40分。给予全脑及腰椎椎管放射治疗，采用6MV X线三维适形放射治疗，单次剂量2Gy，总剂量计划为40Gy/20次/4周。同步每周1次鞘内化学治疗，方案为甲氨蝶呤15mg+地塞米松5mg。放射治疗第1天同时开始第1次鞘内化学治疗。患者行放射治疗2周，鞘内化学治疗2次后，声嘶、呛咳、视物模糊及左下肢症状已明显缓解，KPS评分为60分。患者放弃治疗。出院后2个月，患者再次出现头痛及肢体麻木症状。后病逝于本病进展。由诊断为肺癌开始，总生存期为5.2个月。
讨论
LCNEC的诊断主要依据组织病理学检查，其癌细胞具有神经内分泌分化的特点，同时免疫组织化学显示至少一项神经内分泌指标(如Syn、CgA、CD56等)呈阳性。本例患者2个部位(原发灶与颈部淋巴结)的组织病理学检查结果结合免疫组织化学结果，符合LCNEC的诊断。
脑膜转移是指肿瘤细胞侵入蛛网膜下腔中播散、增殖，弥漫浸润软脑膜或蛛网膜(柔脑膜)。由于中枢神经系统弥散受累，患者可具有复杂多样的神经系统症状或体征。脑膜转移的影像学表现多样，缺少特异性，部分脑膜转移患者影像学可表现为阴性。该疾病的主要影像学特点包括：柔脑膜点线样强化、脑沟回内转移结节(皮质转移)、马尾神经种植结节等。本例患者颅内多发转移病灶，其中柔脑膜点线状强化为本病的特异性影像学特征，具有诊断意义。患者同时具有多发皮质转移结节，为脑膜转移提示性的影像学表现。部分病灶呈种植性结节样，位于脑室内，亦对脑膜转移具有提示意义。患者椎管内马尾神经间可见结节样病灶，符合椎管内种植转移特点，亦为脑膜转移的特征性影像学表现。
脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞为本病诊断的“金标准”。液基细胞学技术是目前先进的细胞学检查方法，已被证实对于实体肿瘤脑膜转移患者的脑脊液细胞学检查具有明显优势。液基细胞学技术联合巴氏染色可以更好的显示脑脊液中实体肿瘤细胞的形态特征，较既往传统的脑脊液细胞学检查方法明显提高了检验阳性率。本例患者脑脊液中肿瘤细胞具有明显的恶性特征：细胞体积大，多形性，散在或小簇分布，细胞大小不一；核质比明显增大，染色质深染。根据患者脑脊液细胞学检查结果，分析总结其特征性表现，主要包括细胞边界欠清，多为单核，染色质呈粗颗粒样深染，核仁少见，体积小。
恶性肿瘤的脑膜转移，是其致死性并发症。临床治疗的主要目的在于缓解神经系统症状，改善患者的生存质量，并延长生存时间。由于整个中枢神经系统暴露在肿瘤细胞的刺激下，故需要以鞘内化学治疗为主的全中枢治疗，配合局部放射治疗。甲氨蝶呤仍是目前临床上最为常用且有效的治疗实体瘤脑膜转移的鞘内化学治疗药物。成人脑脊液总量较为固定，为100-150ml，每次鞘内注射甲氨蝶呤10-15mg，每周1-2次给药，脑脊液中即可达到有效的细胞毒性杀伤浓度。目前多采用放射治疗与鞘内化学治疗相结合的综合治疗方式。但对于KPS评分较低(<50-60分)的患者，积极治疗是否能够提高患者的生存期尚存在争议。有报道采用甲氨蝶呤鞘内化学治疗同步放射治疗的方法治疗恶性实体瘤脑膜转移取得了良好效果，特别是对于KPS评分较低的患者，可以尽快改善患者的症状，提高其生存质量，降低严重不良反应的发生率，并具有提高患者生存期、降低疾病相关死亡率的趋势。本例患者亦采取甲氨蝶呤鞘内化学治疗同步全脑及受累的椎管区段放射治疗方式。患者症状迅速缓解，KPS评分提高，治疗有效。遗憾的是患者未能完成治疗，影响了对预后的观察及最终的疗效判断。