白质消融性白质脑病2例报告并文献复习
白质消融性白质脑病 (leukoencephalopathy with vanishing white matter, VWM) 是一种常染色体隐性遗传的白质脑病, 是儿童期常见的遗传性白质脑病之一[], 是第一个已知由于真核细胞蛋白质翻译启动异常所致的人类遗传病, 致病基因为真核细胞翻译启动因子2 B (EIF 2 B) 5个亚单位α-ε的相应编码基因EIF 2 B 1-5, 任一基因突变均可导致发病。本文回顾性分析2例VWM患儿的临床资料, 并结合文献分析, 探讨VWM的临床和影像学特点以及基因型, 以提高儿科医师对此病的认识。
例1患儿, 女, 8个月19天, 因“发热、精神差4 d”于2015年8月31入院。入院前4天无诱因出现发热, 热峰38.2℃, 热退后精神差, 无抽搐、呕吐等表现。外院行头颅CT检查提示双侧大脑半球白质对称性密度减低, 拟诊“病毒性脑炎”转入南京儿童医院。患儿于新生儿期有“肺炎”病史, 精神运动发育正常。G1P1, 无特殊家族史。
入院体格检查：神志清, 精神差, 呼吸平；面容对称, 表情淡漠；双眼睑下垂, 双侧瞳孔等大等圆, 直径3 mm, 对光反射存在, 追物欠佳；咽红, 咽反射减弱；颈软；心、肺、腹查未见异常；四肢活动尚可, 肌力、肌张力基本正常；双侧膝反射、跟腱反射未引出, 双侧巴氏征阴性。实验室检查：血常规白细胞2.57×109/L, 中性粒细胞0.65×109/L,血红蛋白127 g/L, 血小板248×109/L,C-反应蛋白<8 mg/L；脑脊液常规、生化正常；血生化、细胞免疫、体液免疫均正常；四肢神经传导及肌电图检查未见异常；新斯的明试验阴性。
头颅磁共振 (MRI) ：两侧大脑半球及两侧小脑半球脑白质内对称分布异常信号 (图1) , 提示异染性脑白质营养不良可能性大。入院后给予抗病毒、营养支持对症治疗。患儿精神反应无好转, 体温波动, 逐渐出现嗜睡, 伴有叹气样呼吸, 肌力下降；复查血常规基本正常。血气分析：p H 7.404, PCO234.5mm Hg, PO271.3 mm Hg, HCO3-21.1 mmol/L, BE-2.9mmol/L, 于入院第5天转入重症监护病房 (ICU) , 经家长知情同意后留取患儿及其父母的血标本行脑白质病相关基因二代测序检测 (送北京康旭基因检测公司) 。对症治疗5d患儿精神反应较前稍好转, 哭声响, 双眼能睁开, 但目光呆滞, 无逗笑, 四肢自主活动较前增多, 住院25 d出院。1个半月后患儿基因报告示EIF 2 B 5基因突变：c.806G>A、c.1340C>T的复合杂合核苷酸变异, 上述变异导致p.Arg269Gln、p.Ser447Leu, 均为错义变异, 确诊VWM；患儿母亲存在EIF2B5基因c.806 G>A的错义变异, 患儿父亲存在EIF2B5基因c.1340 C>T的错义变异。电话随访, 患儿现1岁无追物逗笑, 竖头不稳, 不能独坐。
例2患儿, 男, 2岁, 因“发热5 d, 抽搐1次”于2 0 1 6年2月9日入院。患儿入院前5 d无诱因下出现发热, 热峰38.6℃, 入院前1 d患儿于38.5℃时抽搐1次, 表现双眼上翻, 口唇发绀, 四肢抖动, 持续约1~2 min缓解, 后嗜睡, 精神差。外院头颅CT示双侧脑白质密度对称性稍减低, 拟诊“病毒性脑炎?”转入我科。既往精神运动发育基本正常。G3P3。大姐2岁时因“发热后嗜睡, 逐渐昏迷”于当地诊断“病毒性脑炎”, 1个月后夭折；二姐现7岁体健。
入院查体：神志清, 精神反应差,呼吸平, 面色可。双侧瞳孔等大等圆, 直径3 mm, 对光反射存在。咽部充血, 咽反射减弱。颈软。心、肺、腹未见异常。四肢活动可, 肌力、肌张力正常, 双侧巴氏征阴性。实验室检查：血常规白细胞3.01×109/L, 中性粒细胞0.18×109/L,血红蛋白119 g/L, 血小板222×109/L,C-反应蛋白<8 mg/L；脑脊液常规、生化正常；血生化、细胞免疫、体液免疫、甲状腺功能基本正常；血尿代谢筛查未见异常；血气分析正常。
头颅MRI：双侧大脑半球脑白质区多发异常信号 (图2：) 。入院后积极给予抗感染、激素、丙种球蛋白、营养支持等治疗, 入院后体温基本正常, 精神反应稍好转,但对外界无沟通交流。入院第5天经家长知情同意后留取患儿及其父母和姐姐的血标本行脑白质病基因二代测序检测 (北京康旭基因检测公司) 。入院第9天患儿再次出现发热, 热峰38℃, 逐渐出现意识障碍。第14天患儿意识不清、吞咽困难、牙关紧闭, 时有口吐泡沫, 肺部听诊可及中细湿啰音, 双侧膝腱反射活跃, 四肢肌力下降。第15天出现消化道出血,给予鼻饲, 美罗培南加强抗感染, 奥美拉唑护胃, 去甲肾上腺素止血及吸痰、营养支持等治疗。患儿肺部感染控制, 但一直处于浅昏迷, 口唇稍有活动, 不能自主进食, 伸舌震颤, 四肢肌张力较前增高, 再次出现发热,家长放弃治疗出院。
电话随访, 患儿出院后12 d去世。之后患儿基因报告提示EIF2B2基因复合杂合核苷酸变异：c.254 T>A, 上述变异导致p.Val 85 Glu, 为错义变异；c.911_913 del, 该变异导致p.305 del, 为缺失变异；确诊VWM。患儿父亲存在EIF2B2基因c.254T>A的错义变异,患儿母亲存在EIF2B2基因c.911_913del的缺失变异, 患儿姐姐存在EIF2B2基因c.254T>A的错义变异。
图1:例1患儿头颅MRI
左中右分别为T1、T2、Flair像, 可见双侧大脑半球中央区白质对称性异常信号, T1、Flair像可见脑脊液白质中有线状残存正常白质
图2:例2患儿头颅MRI
本组2例患儿起病急, 发热后出现精神差或抽搐,热退后精神反应无明显好转, 早期外周血常规均出现白细胞、中性粒细胞减低, 考虑病毒感染可能性大, 在外行头颅CT提示双侧大脑半球白质对称性密度减低, 疑诊为“病毒性脑炎”。两例患儿病初临床表现符合病毒性脑炎, 但其头颅影像学提示对称性病变, 入院后头颅MRI提示脑白质病变, 首先考虑脑白质营养不良可能。临床上白质脑病可分为获得性和遗传性白质脑病, 脑白质营养不良是最常见的遗传性白质脑病, 在未出现典型头颅MRI改变前, 与其他遗传性白质脑病鉴别困难, 主要依赖基因、酶学等检查。本组2例患儿经基因检查证实为VWM。
VWM又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化减低 (childhood ataxia centra nervous system hypomyelination, CACH) 。20世纪90年代开始报道, 2002年发现其致病基因。
Van der Knaap等[]推荐VWM的临床诊断标准：
(1) 早期精神、运动发育基本正常或轻度落后；
(2) 于儿童期出现进行性神经系统功能倒退, 发热或轻微头部外伤均可引起病情加重；
(3) 神经系统症状主要包括小脑共济失调及肢体痉挛；
(4) 头颅MRI表现为弥散对称性大脑白质受累, 白质异常在T1、T2及液体衰减反转恢复(FLAIR) 像上逐渐演变为与脑脊液相同的信号。
本病临床表型差异大, 起病年龄早至胎儿期或晚至成年期, 根据起病年龄及病程特点可分为先天型、婴儿型、早期儿童型、青少年型及成年型[]。其中以早期儿童型最为常见。婴儿型运动与认知功能障碍进展相对较快, 数年内死亡, 而儿童型病程进展差异较大, 多数几年内死亡, 也可长达数10年, 少年型及成年型临床症状一般较轻, 病程进展相对缓慢, 但也有严重病例报道[3]。
我国于2006年确诊第1例VWM[4], 分析17例中国VWM患儿的自然病程发展特点,均呈进行性加重, 发病2年后均不能独走, 起病年龄越小, 丧失行走能力的年龄越早。本组例1患儿婴儿期起病, 发病后4个月基本丧失之前已有的运动功能。例2患儿幼儿期起病, 发病后运动、认知功能迅速倒退, 2个月内因反复感染后死亡。2例患儿均在1次感染后出现临床症状, 发病前生长发育大致正常, 对于感染后出现认知、运动障碍, 头颅影像学白质对称性病变的患儿, 应注意该病的可能。
VWM的头颅MRI具有较独特的特征[5], 其大脑白质病变显著重于其他遗传性白质脑病, 表现为弥漫性、对称性大脑白质的液化样改变, 即“白质消融”, 以中央区白质受累为著, 逐渐波及全部大脑白质, 其白质异常在T1、T2、Flair像上逐渐演变为与脑脊液相同的信号, 这是临床诊断VWM最具特征性的依据。小脑白质也可出现异常信号, 但通常不发生液化。本文例1患儿婴儿期起病, 其头颅MRI在T 1及Flair像可见在脑脊液白质中有线状残存正常白质, 可能与疾病早期有关, 随着病程进展,几乎全部大脑白质均会受累。例2患儿的头颅MRI改变与例1, 基本类似。
自2001年至2002年VWM的5个致病基因被确定以来[6], 国际已报道260余例基因阳性患儿的150多种突变[7]。2014年我国对33例临床确诊为VWM患儿进行遗传学分析,其中EIF2B1-5基因突变阳性29例, 共发现EIF2B1-5突变32种, 其中23种为未报道的新突变, 以错义突变为主, 无义突变、缺失突变较少见[8]。VWM的致病基因发现之初, 基因型和表型的相关性并不明确。但随着病例数逐渐增多, 发现基因型对表型的影响可能存在。关于基因型和表型的关系, 国外报道EIF2Be的p.Arg113His突变患儿起病年龄晚, 与成年型VWM有关, 病情进展相对缓慢；但个体差异性仍然很大, 有携带该突变4岁即发病的报道[5]。有文献报道, EIF2B-ε亚单位p.Arg195His与婴儿型VWM相关, 该型多在1岁内发病, 2岁前死亡[9]。本组例2患儿EIF2B2基因c.911_913del(编码区第911_913号核苷酸缺失) 的核苷酸变异, 导致第305号氨基酸缺失(p.305del) 。该p.305del缺失变异在以往的文献中未见报道, 为新发现的突变位点。该患儿起病后不到1个月即进入浅昏迷, 进展迅速, 2个月不到即死亡, 与患儿大姐有着类似病程, 其临床表型较重, 推测可能与该基因位点的缺失变异有关。
本文通过2例VWM的报道, 复习相关文献, 了解VWM这一少见遗传性疾病的临床特征和影像学表现, 以及基因型和表型的相关性。此病目前无特效治疗, 及时进行产前诊断, 能有效减轻家庭及社会负担。正规的康复训练可以延缓其运动功能倒退的速度。
参考文献（略）