移植后中枢神经系统淋巴组织增生性疾病一例

患儿男，5岁。患儿因确诊地中海贫血4年，拟行造血干细胞移植于2013年3月入院。2008年6月因“发热伴腹泻”就医，诊断为“β地中海贫血”。2013年4月初予Flu+ATG+CTX+BU（福达拉滨+抗胸腺球蛋白+环磷酰胺+马利兰）预处理后行异体造血干细胞移植术。术前查体未触及肿大淋巴结。患儿移植7d后解黑便，大便潜血阳性，临床考虑消化道出血，移植14d后开始发热，腹泻，背部、腹部及四肢均出现皮疹，考虑消化道及皮肤急性移植物抗宿主病（GVHD）。移植后查外周血EB病毒（EBV）阴性。9月10日患儿开始出现头痛（前额明显）、伴恶心呕吐、抽搐、血压升高。头颅MRI结果显示（图1）：右侧小脑、桥脑右侧、左侧枕叶及两侧额顶叶多发异常信号影，结合临床诊断出血性脑炎。10月10日出现脑疝，昏迷，行开颅手术。术中见：脑内黄色坏死物及咖啡色陈旧性出血病变，出血较多，边界不清。

病理检查：送检破碎组织共大小为4.0cm×3.5cm×2.0cm，切面灰红灰黑色实性质中，伴大量出血及坏死。镜下观察：脑组织内见大片出血及凝固性坏死，局部见异型细胞呈片状弥漫性生长，肿瘤细胞体积大，界限不清，胞质中等量，局部伴浆细胞分化，细胞核呈圆形、椭圆形或空泡样，可见1-3个小核仁，染色质呈细颗粒状（图2）。免疫组织化学染色结果：CD20（图3）、PAX-5、CD79a、MUM1、CD38、CD138、白细胞共同抗原（LCA）阳性，CD10、bcl–6、CD117、CD2、CD3、CD5、CD7、CXCL13、髓过氧化物酶（MPO）、人末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）、CK阴性，Ki-67阳性指数约50%。EBER原位杂交阳性（图4）。

本例我院病理科结合临床、免疫组织化学及原位杂交结果，认为符合弥漫性大B细胞淋巴瘤，同时建议省外会诊。首都医科大学宣武医院病理科会诊考虑为恶性非霍奇金淋巴瘤（B细胞型，与EB病毒感染相关）。

病理诊断：（中枢神经系统）单形性移植后淋巴组织增殖性疾病（弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心B细胞型）。

讨论

移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD）是继发于实体器官、骨髓或干细胞移植后淋巴细胞或浆细胞增殖性疾病，是免疫缺陷相关性淋巴组织增殖性疾病谱中的一个主要亚型。所有移植受者中，约有2%可以发展为PTLD，其发病率与移植器官的类型有关。成人肾移植后发病率最低，不足1%；肝移植、心脏移植、骨髓移植或干细胞移植后发病率为1%-2%，肺脏和肠移植的患者发病率为5%，多脏器移植后发病率达33%。Landgren等对26901例异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者进行追踪，其中127例发生PTLD，并对各临床因素进行多因素分析，结果显示PTLD的发生率与供体骨髓去T细胞情况、免疫治疗方案及是否进行HLA配型有关。

2008年WHO分类将PTLD分为早期病变、多形性PTLD、单形性PTLD、经典霍奇金瘤型PTLD四大类型。PTLD的病理改变是一个动态的过程，其形态学具有多样性特点，从早期非破坏多型性浆细胞增殖到具有浸润性、破坏性的多型或单型性增殖淋巴浆细胞增殖伴转化细胞或免疫母细胞或RS细胞。PTLD中的早期病变包括浆细胞增生及传染性单核细胞增生症（IM）样病变，两者镜下均可见大量免疫母细胞、浆母细胞及浆细胞弥漫增生，尚未完全破坏所累及组织及器官。多形性PTLD是免疫母细胞、浆细胞和不同大小的淋巴细胞增生，浸润破坏淋巴结及结外器官正常结构，但不足以诊断为淋巴瘤。单形性PTLD形态学与B、T细胞淋巴瘤一致，最常见的B细胞淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤。PTLD主要依据形态学特点进行分类，这种分类方法给疾病的鉴别诊断带来一定的难度。其中早期病变中IM样病变需与IM相鉴别，两者临床均可出现发热、淋巴结肿大等症状，在组织学上极其相似，光凭形态学特征较难区分；单形性PTLD亦是如此，形态学特征及免疫表型与普通型淋巴瘤区别不大，此时，患者的临床资料（移植史）对疾病的鉴别诊断具有重要意义。本例镜下显示肿瘤细胞大小一致，体积大，界限不清，胞质中等量，局部伴浆细胞分化，细胞核呈圆形、椭圆形或空泡样，可见1-3个小核仁，染色质呈细颗粒状。瘤细胞弥漫表达CD20、PAX-5、CD79a等B细胞相关抗原，MUM1阳性、CD10和bcl-6阴性，符合弥漫性大B细胞淋巴瘤（非生发中心B细胞型）。结合患儿移植病史，诊断为单形性PTLD亚型。

PTLD主要累及淋巴结、胃肠道、肺脏和肝脏，中枢神经系统（CNS）受累罕见。Gifford等报道的1674例心脏和肺脏移植受者中CNS-PTLD发生率为0.18%。CNS-PTLD主要好发于脑实质、脑膜，软脑膜及室管膜少见，其主要病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，患者预后较差，总体存活平均时间为2-6个月。本例患儿移植后出现CNS症状，影像学检查显示脑实质多发异常信号影，病理检查结果为弥漫性大B细胞淋巴瘤，结合移植病史与临床表现，考虑单形性PTLD。本病例特点与国内外报道相符。

大多数PTLD与EBV感染有关，在Jagadeesh等研究中PTLD病患EB病毒阳性率约50%-70%，法国PTLD研究工作组报道PTLD病患中EBV阳性率为78%。EB病毒与多种肿瘤疾病相关，单一感染后，通过相关受体感染人类淋巴细胞，在T细胞免疫监视受到抑制或缺陷的情况下EB病毒基因表达产物作用于宿主细胞或干扰信号转导系统，出现诱发单克隆B细胞增殖或者单克隆T细胞增殖。本例患者移植前后进行免疫抑制治疗，机体免疫监视功能低下，EB病毒感染后可能诱发PTLD的发生。然而，并不是所有的PTLD都与EB病毒的感染有关。目前关于EB病毒阴性PTLD病例的发病机制尚未清楚，有观点认为这可能与EB病毒检测技术尚不全面，或者是机体存在其他未知病毒或者病原体的作用引起的PTLD。

目前，临床上对PTLD的治疗方法多样化，如减停免疫抑制剂、抗病毒、手术、放化疗、对症支持治疗，不同的病理类型、发病时间等都会影响疗效。减停免疫抑制剂是PTLD的首选治疗方法，间接说明了PTLD的发生可能与免疫功能下降有关。大部分异基因造血干细胞移植后PTLD发生在移植后1-5个月，少数发生在移植后数周或移植后数年。EB病毒阳性患者发生PTLD的时间比EBV阴性患者早，本例患儿移植后约5个月发病，这与文献报道PTLD的好发时间相符。故动态监测EB病毒有助于评估患者的病情的发展。PTLD是移植潜在的严重并发症，早期死亡率高达84%，及早做出正确的诊断和干预，很大程度上能改善患者的预后。来源于B细胞的PTLD广泛表达CD20，抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）被应用治疗PTLD，但对CD20阴性的PTLD治疗无效。如及时发现EBV感染，遵循抢先治疗原则，一定程度上抑制EBV增殖进一步降低EBV相关PTLD的发生率和病死率，改善患者预后。