详解|原料药研发的基本流程

工艺路线的开发阶段1. 工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析，确定拟开发的工艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。2. 工艺路线摸索（打通工艺阶段）1) 反应设计工欲善其事，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如, 化合物的溶解度，为选择适宜的反应介质提供了参考。根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。2) 后处理设计后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。3) 在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作：（1） 分析部门开发初步的分析方法。（2） 工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质，并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都能比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。同时，对于关键工艺杂质，我们需要通过合成或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案。（3） 打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比：由于工艺路线一般不存在重大的改变，因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打通工艺的样品还可用于以下的研究。[1]：盐型的研究[2]：晶型的研究对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究：①搅拌方法，静置、搅拌②结晶方式（自然、冷却、晶种）③干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度）④制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。（对于仿制药而言，不需要进行盐型的研究，但是晶型的研究还是必需的。如果是拟选用原研上市晶型，研究的工作重点应放在晶型工艺的考察上，确保自制晶型与原研晶型的一致性，以及批间的稳定性。如果开发新晶型，则需要进行更全面的考察）[3]：影响因素预试验---降解杂质的研究分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）。工艺杂质的来源及API质量风险评价杂质来源质量风险杂质控制措施a未反应完或残留的原料中间体高反应优化、后处理优化、重结晶等b反应的副反应高反应优化、后处理优化、重结晶等c原料中间体中的杂质与另一原料中间体反应较高控制原料中间体中的参与反应的杂质d原料中间体中的杂质与另一原料中间体中的杂质反应低重结晶e原料中间体中的杂质未发生任何化学反应低重结晶工艺路线的优化工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关键工艺参数，关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。这部分研究包括：1）在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。2）在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。3）尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。4）尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。5）尽量对原辅料回收套用。6） 对温度，压力，反应介质及其他参数挑战性试验。7）结晶工艺的优化。在工艺优化阶段后期，确定各步反应的工艺步骤和工艺条件，并在确定的工艺步骤和工艺参数下，小试生产一批。分析部门可用改进后的分析方法对小试样品预全检；如有超标项目，分析原因，追溯工艺进一步优化，直到合格样品。合成部门用合格的样品制备精制对照品。另外还需完成中间体对照品（结构确证图谱），杂质标准品（工艺杂质、降解杂质）。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API精制对照品提供给分析部门，然后分析部门开始准备API质量研究。小试工艺验证工艺优化完成之后，进入小试工艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证，并起草中间体质量控制标准(试行)；分析部门对API分析方法进行初步验证，并起草成品的质量标准(试行)；分析部门对三批小试实施全检，并开具检验报告单。中试工艺研究1. 中试研究准备阶段(1) 合成部起草，中试生产工艺规程 (试行)、岗位操作规程 (试行)、批生产记录 (试行) 和中试设备清洁方案 (试行)。(2) 分析部起草批检验记录 (试行)。2. 中试研究实施阶段中试车间连续生产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准 (试行)；修订成品质量标准 (试行)；修订批检验记录；初步进行稳定性研究，确定包装材料和包装规格。中试工艺验证1. 中试验证准备阶段(1) 合成部起草中试工艺验证方案，工艺规程，岗位操作SOP，岗位操作记录，批生产记录及批包装记录。联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案，工艺用水系统验证方案和生产设备验证方案。中试车间实施生产设备清洁验证，制定生产设备清洁操作规程。(2) 分析部分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案。2.中试验证实施阶段中试验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中试研究工作。原料药研发流程图小试工艺研究阶段流程研究工作合成分析工艺路线开发工艺路线选择↓↓↓↓工艺路线摸索↓↓↓↓样品(1)工艺路线研究（包括工艺杂质的研究）(2)盐型研究(3)晶型研究(1)起始原料的方法学研究(2)分析方法的开发(3)影响因素预试验---降解杂质的研究小试工艺优化↓↓↓↓工艺优化↓↓↓↓样品(4)工艺步骤，工艺参数优化，完成质量风险评估(5)工艺杂质的分离制备（工艺杂质标准品）(6)降解杂质的分离制备（降解杂质标准品）(7)中间体对照品(8)API精制对照品(4)准备开始质量研究小试工艺验证↓↓↓↓三批小试验证↓↓↓↓样品(9)实施三批小试验证(5)分析方法学验证(6)原辅料，中间体，中间体控制，成品质量的初步验证(7)起草质量标准（试行）(8)三批小试全检中试工艺研究阶段流程研究工作合成分析中试工艺研究↓↓↓↓中试工艺研究准备↓↓↓↓中试研究实施↓↓↓↓样品(10)起草工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行）(11)中试生产1-3批(9)起草批检验记录(10)验证并修订原辅料，中间体及中间体控制的质量标准（试行）(11)验证修订成品质量标准(12)初步稳定性试验(13)确定包材和包装规格中试工艺验证↓↓↓↓中试验证准备↓↓↓↓三批中试验证↓↓↓↓样品(12)修订工艺规程（试行），岗位操作规程（试行)，批生产记录（试行），并起草批包装记录(13)洁净区的空气净化验证方案，工艺用水验证方案，生产设备验证(14)清洁验证，设备清洁操作规程(15)实施三批中试验证(14)设备清洁检测方法学验证(15)起草正式稳定性试验方案(16)成品全检(17)稳定性试验放样