肿瘤治疗前沿动态速递
01 PD1的K药 正在申请批准六周一次，一次400mg。
PD1的K药自2018年批准在中国大陆上市，当前标准用量是2mg/公斤体重，但实战中发现，剂量大点也能承受，甚至效果更好。
美国药厂，刚刚结束了对比试验，并提交了报告，要求FDA批准，不管体重，42天打一次，一次400mg的K药。
这个事件，告诉我们：PD1单抗的K药用量，有弹缩性，6周打一次，一次静脉注射400mg，四支K药。
一次打400mg，不但不会死人，反而有效率更高，这是看点，这也说明，有些PD1起效慢，甚至不起效的肿瘤患者，部分人，可能是PD1的剂量不够。尤其是打PD1后病灶不进展也不缩小的，剂量是否可以加大？可能也是一个重要因素。
对于体重轻的人，剂量变大了，费用将变高了，因为目前的剂量标准是 2mg/公斤 体重，50公斤体重的中国正常女孩，只需要100mg，21天一次，以后将变成400mg 6周一次。当然，你也可以继续按当前用量。
原文翻译成中文：
默沙东Keytruda的6份补充申请，2019年7月8日获美国FDA受理，这些补充申请旨在更新Keytruda的给药频率，纳入每六周一次，Q6W方案，该方案允许每6周一次静脉输注400mg剂量，用于治疗Keytruda的6大癌症适应症，包括黑色素瘤、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、胃癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌。
FDA将在2020年2月18日之前，做出最终审查决定。
如果批准，除了目前已批准的每三周一次Q3W静脉输注200mg剂量给药方案外，上述6种癌症成人患者可以接受新的Q6W给药方案。
事实上，在欧洲，欧盟委员会已在2019年3月底，就批准了400mg Q6W给药方案，用于Keytruda的单药治疗。
一些跨适应症用PD1的K药的患者，将相应地参照这些用法和用量，提高该药的有效率和响应率。
目前，有1000多个临床试验正在评估Keytruda用于各类癌症和治疗环境，涉及超过25种肿瘤类型，其中超过600个临床试验正在评估Keytruda的组合疗法、超过100个临床试验正在评估用于辅助/新辅助或早期治疗、超过75个注册临床试验。
02 恒瑞PD1单抗宣布价格和赠药计划，成群结队的PD1正在路上赶来
恒瑞的PD1单抗，在国产PD1中，最早完成临床试验，最早提请审批，因为血管瘤的副作用问题，最终成为第5款在国内上市的PD1抗体，虽无先发优势，但是后劲十足。
2019年5月31日，恒瑞医药收到卡瑞利珠单抗批件，获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性 经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
2019年6月12日，卡瑞利珠单抗，公布价格：规格200mg，最高零售价为19800元/瓶；
2019年7月19日，恒瑞官方正式公布慈善赠药方案：买2赠2，再买4赠至一年（不超过18支，从第一支使用计算起的一整年）。
2019年7月16日，恒瑞发布公告称，收到国家药监局核准签发的注射用卡瑞利珠单抗SHR-1210联合疗法的《临床试验通知书》，并将于近期开展临床试验。
受理号为CXSL1900036的审批结论显示：
同意按照提交的方案，开展注射用卡瑞利珠单抗SHR-1210联合卡培他滨和奥沙利铂序贯卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼，治疗既往未接受过系统治疗的 晚期或转移性胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJ）的随机、开放性、多中心 III期临床研究。
受理号为CXSL1900037的审批结论显示：
同意按照提交的方案，开展注射用卡瑞利珠单抗SHR-1210联合FOLFOX4 对比 安慰剂联合FOLFOX4，一线治疗晚期肝细胞癌患者的随机、平行对照、双盲、多中心 III期临床研究。
这样一来，恒瑞的PD1卡瑞利珠单抗，III期临床试验，多达：
CTR20181864：鼻咽癌，尚未招募 单抗或安慰剂联合化疗治疗对比
CTR20170322：非小肺癌，招募完成 单抗联合化疗，一线治疗晚期非小
CRT20181611：IV期鳞状非小肺癌，招募中 单抗一线治疗肺鳞癌
CTR20160871：肝细胞癌，招募完成 单抗治疗 既往经过治疗的晚期肝癌
CTR20181039：肝细胞癌，尚未招募 单抗联合FOLFOX4对比标准疗法
CTR20171534：肝细胞癌，尚未招募 单抗治疗 既往经过系统治疗的晚期肝癌
放眼未来，国内PD1一哄而上，竞争激烈，赛道拥挤，价格战一直在进行，总趋势向下，三季度，百济神州国产PD1和美国PD-L1批准上市是定局，明年还有四款以上国产PD1单抗，两款进口的PD-L1单抗和一款进口的升级版PD1单抗，都要挤着上市。
获批上市的5款PD1抗体，目前仅覆盖了非小细胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤这3种适应症。市场准入、医保支付、适应症扩展、联合治疗各方面的竞争正在展开。
2018年6月15日，纳武利尤单抗获批 EGFR/ALK局部晚期或转移性非小肺癌的二线治疗
2018年7月26日，帕博利珠单抗获批 不可切除或转移性黑色素瘤的二线治疗
2019年3月28日，帕博利珠单抗获批 EGFR/ALK非鳞状 非小肺癌的一线治疗
2018年12月17日，特瑞普利单抗获批 既往治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤
2018年12月27日，信迪利单抗获批 复发或难治性霍奇金淋巴瘤的二线治疗
2019年5月29日，卡瑞利珠单抗获批 复发或难治性霍奇金淋巴瘤的三线治疗
已经完成临床，提交了申请，正在审批的单抗，有三款：
百济神州的替雷利珠单抗，申请两个适应症：霍奇金淋巴瘤，局部晚期或转移性尿路上皮癌。
进口的两款PD-L1单抗，阿斯利康公司的D药治非小肺癌，罗氏制药的T药，三四季度，随时可能获批上市。
还有更多的在路上的PD1或PD-L1单抗：
CS1001、HLX10、TQB2450、SHR1316、AK105、GLS010、AK103、KN035、杰诺单抗、KL-A167、KN046。。。。。。
二梯队和三梯队的上市，抗癌神针PD1，会否臭大街？
03 PD1的K药联合乐伐替尼 被美国FDA授予肝癌突破性疗法认定
2019年7月24日，默沙东MSD和卫材Eisai联合宣布，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab）与Lenvima（lenvatinib）组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌HCC患者。
经常浏览华哥论事公众号文章的读者，对此不奇怪，其实，晚期肝癌实战中，K药联合乐伐早就被众多患者采用。
这是K药联合乐伐替尼的免疫疗法组合，获得的第三个突破疗法认定，基于1b期试验KEYNOTE-524/Study 116的最新中期结果。
中国是世界上肝癌发病率最高的国家之一，新增肝癌病例占全世界肝癌新增病例的50%。肝细胞癌HCC占肝癌总数的90%，在确诊时疾病的发展阶段对治疗手段和患者预后有很大影响。肝脏切除或肝移植这类潜在治愈性手段只能用于早期HCC患者。
无法切除的HCC患者预后不良，中位生存期不超过一年。不幸的是，70%的患者在确诊时无法接受切除或移植手术，他们的治疗选择非常有限。
K药去年已经在中国上市，2019年3月，K药联合培美曲塞、顺铂在中国获批，一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌。
乐伐替尼，2018年9月5日，已经在中国获批上市，改名仑伐替尼，单药治疗既往未接受过系统治疗的不可切除的肝癌患者。
乐伐替尼增敏PD1效果良好，在黑色素瘤和恶性肉瘤的实战中，已经被病友们广泛采用。其实还可用于子宫内膜癌、非小肺癌、肝细胞癌、头颈癌、膀胱癌。
04 动物身上成功 癌症疫苗点燃CAR-T疗法 一半以上小鼠肿瘤被完全清除
细胞免疫疗法CAR-T，从患者血液中，分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞的嵌合抗原受体CAR，再将这类CART细胞进行复制扩增，最后回输到患者体内，发挥消灭癌细胞的作用。
CAR-T疗法，在血液肿瘤方面成绩很大，FDA已批准两款产品，Kymriah和Yescarta上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病，和特定类型的非霍奇金淋巴瘤，均是CD19靶点。
不过，一直以来，CAR-T疗法，在肺癌、乳腺癌和肉瘤等实体瘤面前，总是无法突破，发挥不了疗效。
2019年7月12日，Science杂志发表文章，MIT研究团队，取得了突破。给CAR-T疗法“充电”的方法——利用一种疫苗，显著增加抗肿瘤T细胞的数量，并使这些细胞能够有力地侵入实体瘤。在该疫苗地帮助下，CAR-T疗法可用于对抗几乎任何类型的癌症。
小鼠研究显示，CAR-T疗法联合“强化疫苗”可完全清除60%动物体内的实体肿瘤，而单独使用CAR-T疗法几乎没有任何抗癌效果。
通过添加疫苗，原本对生存没有影响的CAR-T细胞可以变得更强，使一半以上的小鼠完全缓解。
CAR-T疗法之所以对治疗实体瘤效果不佳，科学家们认为，这是因为肿瘤通常会产生一种免疫抑制环境，在T细胞到达目标位置前就使其失去攻击力。
在该研究中，MIT的研究小组决定借助疫苗来解决这一问题。这种疫苗可进入淋巴结（免疫系统的“大本营”，免疫细胞被激活来保护机体的地方），并刺激那里的CAR-T细胞。
在淋巴结通过CAR受体刺激CAR-T细胞，这些T细胞就会接收到正确的启动信号，让它们更有功能，从而避免被免疫抑制环境“关闭”，最终在进入肿瘤时仍能正常工作。
为了开发这种疫苗，MIT的团队使用了他们在几年前发明的一种方法。他们发现，通过将疫苗与一种叫做脂尾（lipid tail）的脂肪分子连接，疫苗能够更有效地进入淋巴结。脂尾通过结合在血液中发现的白蛋白（这种蛋白可通过血液到达身体各处）使疫苗“搭便车”，直接进入淋巴结。
除了这个脂质尾巴，该疫苗还包含一个刺激CAR-T细胞的抗原，一旦CAR-T细胞到达淋巴结，抗原就会刺激它们。这种抗原可以是CAR-T细胞靶向的同一个肿瘤抗原，也可以是研究人员选择的任意抗原。如果是后一种情况，CAR-T细胞需要被设计成能够同时被肿瘤抗原和某个任意抗原激活。
在小鼠实验中，研究显示，这两种疫苗都能显著增强CAR-T细胞的反应。当小鼠仅被注射约5万个CAR-T细胞时（不提供疫苗），在其血液中几乎检测不到CAR-T细胞。
相比之下，如果在注射CAR-T细胞后的第一天再给小鼠注射强化疫苗，且在一周后，再注射一次疫苗，那么，CAR-T细胞会不断扩增，直到治疗2周后它们占小鼠总T细胞群的65%。
CAR-T细胞数量的巨增导致许多小鼠的胶质母细胞瘤、乳腺肿瘤和黑色素瘤完全消失。没有疫苗帮助的CAR-T细胞对肿瘤没有效果，而CAR-T细胞+疫苗联合疗法在60%的小鼠中消除了肿瘤。
此外，研究显示，CAR-T细胞+疫苗联合疗法还有望防止肿瘤复发。在最初的治疗后75天左右，研究人员又向小鼠注射了与最初形成肿瘤所使用的相同肿瘤细胞，但第二次注射的这些肿瘤细胞被免疫系统清除了。大约50天后，研究人员又向小鼠注射了略有不同的肿瘤细胞，这些细胞并不表达最初的CAR-T细胞所靶向的抗原，但小鼠依然能够消灭这些肿瘤细胞。这表明，一旦CAR-T细胞开始破坏肿瘤，免疫系统就能够检测到更多的肿瘤抗原，并产生靶向这些抗原的“记忆”T细胞群。
小鼠身上治疗实体肿瘤，试验成功，人身上会怎样？目前，该技术已被授权给一家名为Elicio Therapeutics的公司，以加快临床试验的推进。
05 FDA授予阿斯利康Imfinzi 治疗小细胞肺癌的孤儿药资格
英国制药巨头阿斯利康近日宣布，美国FDA已授予PD-L1肿瘤免疫疗法Imfinzi（durvalumab）治疗小细胞肺癌SCLC的孤儿药资格。
孤儿药是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。
在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型，罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。
肺癌中的非小细胞肺癌NSCLC，被广泛研究并获治疗突破，尤其是PD1的应用，但小细胞肺癌SCLC，约占15%，是一种侵袭性、生长迅速的癌症，尽管最初对含铂化疗有反应，但复发和进展很快，预后特别差，仅有6%的SCLC患者在确诊5年后仍然存活。
Imfinzi是PD-L1单抗，今年6月，一线治疗广泛期小细胞肺癌ES-SCLC的III期临床研究，CASPIAN达到了主要终点，结果显示：与化疗组相比，Imfinzi+化疗治疗组总生存期OS具有统计学意义和临床意义的改善。
另外，阿斯利康也正在开展另一项III期临床研究，ADRIATIC，评估局限期SCLC患者同步放化疗CCRT，后接受Imfinzi治疗。
Imfinzi已获多个国家和地区批准，包括中国香港和澳门，用于既往已接受治疗的晚期膀胱癌患者的治疗。
肺癌方面，Imfinzi已获全球超过45个国家，包括美国、欧盟、日本批准，用于不可切除性局部晚期非小肺癌患者的治疗。
当前，阿斯利康正在开展一个大型临床项目，评估Imfinzi作为单药疗法以及联合tremelimumab和其药物的组合疗法，用于非小肺癌，小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、肝癌、宫颈癌、胆道癌及其他实体瘤的治疗。
06 亚盛医药APG-2575中国I期研究 完成首例患者给药 滑膜肉瘤可能多一种靶向药
2019年7月15日，亚盛医药宣布在中国启动原创Bcl-2选择性抑制剂APG-2575，用于治疗血液恶性肿瘤的I期临床试验，并已完成首例患者给药。
此前，亚盛医药已在美国、澳大利亚启动该药物的多中心、剂量递增的单药I期临床试验。APG-2575是首个进入临床的国产Bcl-2选择性小分子抑制剂。
APG-2575靶向抑制Bcl-2蛋白家族成员，来促使肿瘤细胞凋亡，拟用于治疗多种血液恶性肿瘤。
Bcl-2是最早发现的细胞抗凋亡蛋白Bcl-2家族的一员，Bcl-2家族蛋白通过与促凋亡蛋白BIM、BAD等形成二聚体以及自身二聚，在细胞凋亡的调控中发挥重要作用。
Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡和肿瘤治疗中所起的作用从被发现至今已近30年之久，以Bcl-2家族蛋白为靶点的药物研发被证实是极其困难的。
但2016年4月成功上市的Bcl-2选择性抑制剂Venclexta（ABT-199）为该靶点药物的开发，提供了强有力的临床验证依据。
亚盛医药的APG-2575则是在全球层面继Venclexta之后少有的在临床阶段尚活跃的Bcl-2选择性抑制剂。
APG-2575此次虽然是用于试验血液系统恶性肿瘤患者，但因为滑膜肉瘤普通具有BCL2蛋白过表达，此药若能成功，有望为滑膜肉瘤，带来一种新的可及的靶向药。
07 这个新靶点 可显著抑制恶性肿瘤生长 有望治疗数十种癌症
基础研究又有新突破，《细胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一项新研究，找到了一个在多种癌症中普遍存在的新靶点。
研究人员发现，有一种酶是癌细胞基因异常和代谢异常的“结合点”，对肿瘤的生长起到重要作用。在多种癌症小鼠中，减少这种酶，可以遏制肿瘤生长，提高存活率。
多发性胶质母细胞瘤GBM，是大脑中最常见的恶性肿瘤，也是侵略性最强的脑瘤，通常会在患者确诊后15个月内夺去他们的生命。在这种难治癌症中，编码表皮生长因子受体EGFR的基因常会发生功能突变或过度表达，把EGFR变成一种“致癌受体”，发送信号驱动细胞无限制增殖，促进肿瘤形成。
在EGFR基因异常的胶质母细胞瘤 的肿瘤细胞中，构成细胞质膜的磷脂成分发生了变化。这种变化让致癌受体可以更稳定地待在质膜上，传递和放大生长信号。
而在磷脂成分的变化过程中，研究人员发现，一种叫作LPCAT1（溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶）的蛋白酶非常关键，起着重塑质膜结构的作用。
进一步检测LPCAT1的蛋白水平和mRNA水平，这种酶确实在GBM患者的癌细胞中有着异常的高表达。
而在体外培养环境下，当研究人员通过shRNA抑制这种酶的表达，定位在细胞质膜上的致癌受体随之减少，生长因子信号传导被阻断，GBM癌细胞系的生长得到抑制。这些结果都提示，LPCAT1对于癌细胞来说是一种重要的酶。
那么抑制LPCAT1，是不是可以有助于遏制EGFR依赖的恶性肿瘤生长？
研究人员首先在GBM小鼠模型中检验了这种治疗思路。当注射到体内的癌细胞在小鼠身上形成一定大小的肿瘤后，通过RNA干扰下调LPCAT1的表达，果然看到肿瘤的生长显著减缓，小鼠的总生存期则明显提高。
因为异常的生长因子受体信号通路，不止是发生在GBM这一种恶性肿瘤中，LPCAT1酶很有可能在多种癌症类型中发挥重要作用。
研究人员分析临床样本和癌细胞系的测序数据库发现，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵袭性乳腺癌等多种恶性肿瘤中，超过30%的患者有LPCAT1基因拷贝数增加的现象。
不仅如此，在包括肾癌、肝癌、宫颈癌和黑色素瘤等多种肿瘤中，LPCAT1表达升高还和患者总生存率降低有对应关系。
在包含1万多例患者的数据库，30多种癌症类型的样本中发现了LPCAT1与生长因子通路基因的基因组变化。
通过下调LPCAT1的表达来治疗与LPCAT1拷贝数增加有关的癌症，这一思路也在小鼠的侵袭性肺癌和肾癌的模型中得到了检验。利用shRNA在小鼠体内减少LPCAT1酶后，肿瘤细胞出现明显的死亡迹象，肿瘤生长得到了抑制。
▲本研究示意图
研究结果表明，LPCAT1是一种重要的酶，在癌症中失调，它将肿瘤中的常见基因变化和代谢变化串联了起来，进而推动肿瘤的侵袭性生长。
这个动物试验结果，能否在人类患者中能到验证？如果能，那就不只是这一种肿瘤，将有数十种癌症，可以利用这个新靶点得到治疗。
08 艾日布林终于来了 被中国大陆批准引进
肉瘤群里三天两头提到香港澳门的艾日布林，因为它是脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的上等好药。不仅如此，美国正在临床试验 用艾日布林联合PD1的K药，试治平滑肌肉瘤患者。
这个药中国大陆一直没有，但是，现在批准引进，即将有了。
其实，艾日布林这个药，最早，2010年11月15，美国FDA批准它用于乳腺癌的治疗。
全球每年约有120万女性被确诊罹患乳腺癌，PD1上市之前，每年约70万女性因其死亡，尽管乳腺癌筛查有助于早期发现，但依然有大约10%的患者在确诊时就已经患有局部晚期或者转移性乳腺癌。
转移性乳腺癌的治疗不容易，除了原位癌的手术以及辅助放疗，大部分病人还会接受多线化疗、激素治疗或者靶向药物治疗。
治疗转移性乳腺癌的化疗药物一般可以分为几种类型：微管抑制剂，如紫杉烷类，长春碱类以及埃博霉素类；蒽环类药物；以及吉西他滨、氟尿嘧啶等抗代谢药物。
对于转移性乳腺癌患者来说，尽管这些化疗药物一开始的时候能够产生一定的治疗效果，但患者通常会对化疗药物产生耐药。
2010年，FDA批准甲磺酸艾日布林上市，为转移性乳腺癌患者带来了二线治疗方案，新的选择。
2019年7月12日，卫材制药在中国提交的甲磺酸艾日布林上市申请，JXHS1700048，终于获得国家药品监督管理局NMPA的批准上市。
艾日布林最初是由一种从海洋生物中提取分离得到的软海绵素B经过结构修饰而来，它可以直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。
艾日布林分子结构中含有19个手性中心，合成步骤长达62步。截至目前，艾日布林依然被工业界视为采用纯化学合成方法生产的，结构最为复杂的非肽类药物，堪称化药合成界的珠穆朗玛峰。
其实，2019年6月19日，艾日布林的化合物专利，就已经到期。国内药企谁敢率先仿制？攀上化药合成界的珠穆朗玛峰，成功完成艾日布林的工业化生产？09
09 Niraparib卵巢癌一线维持治疗成功
2019年7月15日，GSK公布了PARPi则乐(zejula，尼拉帕利)，一项重磅3期临床试验PRIMA (NCT02655016)的数据。
结果显示：一线铂化疗后，尼拉帕利维持治疗方案，能够给卵巢癌患者 (不用区分基因分型，只要是卵巢癌) 带来显著的无进展生存期获益。
Niraparib尼拉帕利，成为第2款证实能给一线铂化疗后卵巢癌患者，带来无进展生存期获益的维持治疗方案。