2019ASCO 失败的胃癌临床试验

胃癌,在中国非常普遍,手术化疗放疗,要不就靶向药阿帕替尼等维持着,印象中,似乎晚期胃癌,也可以象肺癌那样,基因检测突变:

有HER2扩增的患者,首选赫赛汀联合化疗;

MSI阳性或者TMB高或者EB病毒阳性的患者,首选PD1抗体联合化疗;

其他患者,可以考虑基因检测中找出的靶向药碰碰运气,也可以首选化疗。

实际去查阅了一番,发现近年胃癌的前沿突破,实在少。

这不,2019ASCO年会上,免疫疗法PD1单抗进攻胃癌的治疗,又失败了:

默沙东PD1的K药,在胃癌适应症拓展上,接连挫败,2017年时,胃癌二线单药对照化疗失败,当年临床代号:KEYNOTE-061,2019年4月,胃癌一线联合化疗,对照化疗单药又失败,临床代号:KEYNOTE-062。

怎样失败的?近日的2019 ASCO 大会上,给出了具体的结果:

KEYNOTE-062 是一项单药或联合化疗对照化疗,一线治疗晚期胃癌,III期临床研究。

该研究入组了未经治疗的 HER2 阴性、PD-L1 阳性(CPS ≥1)的复发或转移性胃或胃食管结合部癌患者,随机分为 3 组,分别接受 K 药单药、K 药联合化疗和化疗组,研究设计如下图。

研究预设的主要终点2 个:

  • 在 PD-L1 阳性(CPS ≥1)患者中,比较 K 药联合化疗对照化疗的无进展生存期 PFS;

  • 在 PD-L1 阳性(CPS ≥1 和 CPS ≥10)患者中,比较 K 药联合化疗对照化疗和 K 药单药对照化疗的总生存期 OS。

这个设计,通俗说,K药单用,治胃癌的效果,不能比化疗差,K药联合化疗,治胃癌的效果,必须比化疗好。

KEYNOTE-062试验结果:763 人(CPS ≥10 的 283 人)随机分为 3 组,K 药单药组(简称 P 组)256 人,K 药联合化疗组(简称 P+C 组)257 人,化疗组(简称 C 组)250 人。中位随访时间为 11.3 个月。

对于 CPS≥1 患者,OS 结果符合预先设定,P 组不劣于 C 组;P 组对照 C 组延长了 CPS≥10 患者的 OS(中位数 17.4 vs10.8 个月; HR 0.69; 95%CI 0.49-0.97),但未按分析计划进行检验。

在 CPS≥1 或 CPS≥10 时,P+C 组对比 C 组,OS 都不具有优势。P+C 组也没有显着延长 CPS≥1 患者的 PFS。P+C 组比 C 组的 ORR 高。3-5 级药物相关的 AE 发生率分别为:P 组 17%,P+C 组 73% 和 C 组 69%。详情见下表。

这结果显示:作为晚期胃癌的一线治疗,在 CPS≥1 时,K药单药对照化疗不太差,在 CPS≥10 时,K药单药对照化疗,OS 有临床意义的改善,且K药单药的安全性更好。

K药联合化疗对照化疗,在 CPS≥1 时,联合治疗组没有在OS和PFS中表现出优越,在 CPS≥10 时,联合治疗组没有在 OS 中表现出优越。

这结果令人费解头晕,失败却很绕人。引发疑问重重:晚期胃癌一线化疗联合PD-1单抗,为什么与晚期肺癌中相差那么远,胃癌免疫治疗还有前景吗?是不是要把PD-L1或MSI甚至TMB等指标建议起来,挑选受益人群?

一种药物治疗,缩瘤率ORR非常高,但不能延长总生存期OS,应该怎样解释?  PD1单抗单药的ORR虽不高但却不劣于化疗?

HER2 阳性的胃癌,一线治疗,赫赛汀联合化疗还是联合PD1单抗?

与进口的PD1单抗K药当年小样本试验一样,胃癌一线治疗,恒瑞和信达两个国产 PD1单抗,宣告小样本试验效果不错,见下表。

看来,III期临床大数据试验,才是药物的照妖镜,肉瘤的一线治疗,奥拉单抗II期效果极好,破40年记录,提前获批上市,到了III期临床,大败而归,全球退市。

但是,如果万一即将进入胃癌III期临床的国产PD1单抗,如信达、恒瑞,到时仍然能成功,将会多么震撼:鬼佬的PD1不行,国产的PD1行。

这就要求,试验设计时,需更精细。生物标志物MSI、TMB、EBV等,需充分重视,以挑选合适的受试者。还需在联用化疗的化疗药上,下点工夫,也许顺铂和奥沙利铂不一样,也许用药剂量和顺序有讲究。

胃癌的免疫疗法试验失败,想起了恒瑞的阿帕替尼联合恒瑞的PD1单抗的Ib试验,肝癌中结果最好,胃癌和食管癌中,效果一般。也许,相比肺癌和肝癌,胃癌,有什么特别的地方,需要基础性研究的突破。

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