【有机】Angew：二级硼烷基铜的不对称共轭加成反应
有机金属试剂的不对称共轭加成反应（Michael加成）可以高效构建手性碳中心。一般来说，反应需要手性催化剂来催化当量的有机金属试剂以进行不对称加成（Scheme 1A, a）。尽管这类反应由来已久，但是手性二级烷基金属物种对Michael受体进行加成生成两个相邻手性碳的报道却较少。在前人的工作中，这种类型的反应主要依赖于以下过程来实现：1）手性有机Li试剂的手性保持迁移过程；2）当量手性辅基诱导的不对称加成（Scheme 1A, b）。
催化不对称串联反应可以由简单易得的原料出发，一步构建复杂分子，在这类串联反应的发展中，精准地控制反应的化学选择性是反应成功的关键。最近几十年中，CuH催化的不对称氢化官能团化反应得到了极大的发展，其可由不饱和化合物与相应亲电试剂出发，高效合成手性分子，这种反应避免了使用当量的有机金属试剂。其中，韩国成均馆大学的Jaesook Yun课题组及其他课题组报道了CuH催化的烯基硼酸酯参与的不对称氢化官能团化反应，可用于合成手性有机硼化合物。最近，JaesookYun课题组报道了一级硼烷基-铜物种的不对称加成反应，但反应范围仅限于1,1-二硼甲烷化合物，对于1,1-二硼乙烷化合物却不适用。本文中Jaesook Yun课题组设想由烯基硼酸酯出发，经CuH催化的氢铜化过程产生二级硼烷基-铜物种，从而与Michael受体进行不对称加成反应，可用于合成具有两个连续手性中心的手性烷基硼化合物。这个设想成功的关键在于：1）CuH更倾向于与烯基硼酸酯进行氢铜化过程，而不与Michael受体反应；2）二级硼烷基-铜物种对Michael受体有着足够的加成活性。作者的设想如Scheme 1B所示：首先CuH与烯基硼酸酯反应生成二级硼烷基-铜物种（II）, 二级硼烷基-铜物种与Michael受体进行不对称加成反应，并在硅烷作用下再生CuH物种。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202014425）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用烯基硼酸频那醇酯1a与亚苄基马来酸二乙酯2a为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对配体、硼取代基等反应条件的优化，作者确立了反应最优条件为：醋酸铜为金属盐、L3为配体、叔丁醇锂为碱、四甲基二硅烷为硅烷、四氢呋喃为溶剂，底物在40 ℃下反应12 h，最终可以86%的收率、95:5的dr值与95:5的er值得到目标产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定最优条件后，作者对反应的一般性进行了考察（Table 2）。首先是对烯基硼酸酯化合物的底物范围进行了拓展。通过最优条件，作者高收率、高对映选择性地合成了具有连续手性中心的手性烷基硼化合物，将反应扩大至2 mmol时也能以相似收率得到最终产物。在α,β-不饱和二酯化合物中，取代基的电性对于反应并没有明显的影响，噻吩、呋喃、吲哚等杂环也不会影响反应进行。另外，一级烷基取代的二酯化合物也能以良好的收率得到相应产物，但是β位有环己基取代时，反应收率较低。值得一提的是，反应具有良好的1,4-选择性。对于反应性较差的硼取代内烯底物，通过反应体系也可以得到目标产物。但是反应体系对于α,β-不饱和单酯、α,β-不饱和酮等其他不饱和化合物没有反应性。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了说明反应的实用性，作者对产物进行了后续转化（Scheme 2），包括：1）将Bdan氧化为羟基；2）水解脱羧；3）将Bdan转化为烯基；4）将Bdan转化为芳基。此外，作者还应用此体系实现了天然产物phaseolinic acid的合成。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Jaesook Yun课题组报道了CuH催化的不对称还原-共轭加成反应，反应具有良好的化学选择性与立体选择性，可用于合成具有两个连续手性中心的手性烷基硼化合物。