超6000人的“痴呆”家族中,只有她打破魔咒

答案就在她的大脑里。

哥伦比亚麦德林市和附近的群山里,有一个庞大的家族,在世成员超6000人。

虽然枝繁叶茂,但家族中人多不得“善终”。他们如被诅咒一般,无论男女,会在45岁左右轻微失忆。随后几年,失忆日益严重,直至痴呆,精神错乱。最终,眼睛看到的都将不识,耳朵听见的都会不懂,曾经深爱的都被遗忘。

从失忆开始,他们大多活不过10年。临终前,他们会被锁起来,家人从门缝里,塞进食物。

家族成员往往会陷入目睹长辈患病,照顾生病长者,最终自己患病的轮回。

这是全球最大的遗传性阿尔茨海默病家族。世界上再没有其他地方,如这里一般,患者密布。”《纽约时报》当地时间2020年12月14日报道。

相比正常人,阿尔茨海默病患者的颞叶、顶叶、部分扣带回中的沟回会消失。/WikiPedia

但,艾丽瑞亚(Aliria Rosa)打破了“家族痴呆魔咒”。她被指携带致病基因,72岁时才出现轻度认知障碍。这比医生推断的发病年龄,晚了30年。

2020年11月10日,艾丽瑞亚因黑色素瘤转移而离世。此时距离其78岁生日,仅过去1个月。“若不是新冠肺炎大流行导致诊断延误,妈妈根本不会死。从出现认知障碍到离世,6年间,妈妈依然能认出家人和朋友,自己做饭、洗澡,能拼读出神经科学、冠状病毒等词语。”儿女们告诉《纽约时报》。

死亡3小时后,哥伦比亚安蒂奥基亚大学大脑银行团队获权,解剖艾丽瑞亚的大脑、制成标本,用于研究。

女儿罗西奥(Rocío)说,艾丽瑞亚生前开玩笑,称自己有个“黄金大脑”。“家里每个人都非常关心阿尔茨海默病的研究进展,知道新药研究停滞不前。我们捐出妈妈的大脑,希望找到藏在那里、对抗痴呆诅咒的答案。”

家人手持艾丽瑞亚(Aliria Rosa)的遗像。/The New York Times

“这是一个历史性的时刻。”哥伦比亚安蒂奥基亚大学大脑银行主任安德鲁·维拉格斯(Andrés Villegas)告诉《纽约时报》,该大脑银行有约400个大脑组织。大部分来自家族遗传性阿尔茨海默病患者,也包括艾丽瑞亚的家族成员。

据称,哥伦比亚安蒂奥基亚大学和艾丽瑞亚家族的渊源,始于上世纪80年代。彼时,该校神经病学专家弗朗西斯科·罗培拉(Francisco Lopera)接诊到家族成员。当时学界普遍认为,阿尔茨海默病多在60岁后出现临床症状。一时间,弗朗西斯科怀疑这是阿尔兹海默病,但不曾作出诊断。他走访患者家属,花了近10年时间,建立起家族数据库。

1992年,美国哈佛大学医学院神经学家肯尼斯·科西克(Kenneth S. Kosik)来到哥伦比亚,做了一场关于阿尔茨海默病的学术报告。弗朗西斯科在报告现场,找到肯尼斯,向他描述了这个大家族。肯尼斯对此兴趣浓厚,他们开始联手研究“家族诅咒”。其面临的第一个问题,就是确认这会否为一种早发性阿尔茨海默病。

在当时的技术条件下,唯一的确诊办法是对脑组织做病理分析。但很长一段时间,没有家族成员愿意捐献大脑。直到1995年,家族中有一名中年妇女去世。弗朗西斯科和同事抱着一线希望,驱车5小时,去小镇参加她的葬礼。最后,在镇长和当地医生的劝说下,家人们都同意了。

在送葬队伍去教堂的途中,弗朗西斯科和同事找到一个医疗机构,取出已逝妇女的一些脑组织。然后,打飞的将之送往美国。肯尼斯在显微镜下观察到其中有淀粉样蛋白斑块。医学研究发现,淀粉样蛋白在大脑中大量聚集,是阿尔茨海默病的重要病理特征之一。所以,纠缠这个家族的“呆痴”,就是阿尔茨海默病。

美国哈佛大学医学院神经学家肯尼斯·科西克(Kenneth S. Kosik,右)摄于2015年。/UC Santa Barbara Current

1995年年底,肯尼斯和美国华盛顿大学遗传学家艾莉森·苟特(Alison Goate)找到另一把解谜钥匙,证实这个家族存在PSEN1基因突变。该突变和淀粉样蛋白前体(APP)、PSEN2突变等,被证实是直接证据最明显的家族性阿尔兹海默病致病原因。肯尼斯团队还发现,该突变基因或来自一个16世纪的西班牙殖民者。经过几百年,它在欧洲已经找不到携带者,却在哥伦比亚繁衍生息。

我国也有类似研究。2020年1月,北京宣武医院贾建平教授团队在《阿尔茨海默病和老年痴呆症》杂志在线发表研究称,对404个中国家族性阿尔茨海默病家系进行17年追访,发现50种PSENs/APP突变,其中有11个突变在国际上为首次报道。这表明中国人与其他种族之间发病机制的异质性。

截至目前,艾丽瑞亚的家族中有1200余人被证实携带PSEN1 E280A基因突变。携带该基因突变者,出现轻度认知障碍的中位年龄是44岁,痴呆开始的中位年龄是49岁。

“我们随访这个家族,已有30余年,遇到过几个‘离群’的家族成员,五六十时才发病。”弗朗西斯科告诉《纽约时报》,艾丽瑞亚很早就被断言“携带基因”,但她一直好好的。

美国哈佛大学医学院在共享数据库中,看到其“特异性”。72岁出现症状后,艾丽瑞亚获邀前往波士顿。麻省总医院研究人员对其进行脑核磁共振。成像结果显示,她大脑中的β类淀粉样蛋白含量异常丰富,甚至比40岁时已发病的亲戚更甚。但其tau蛋白水平相对较低。这两个都是阿尔茨海默病进展的重要生理标志,水平越高,或说明进展越快。

艾丽瑞亚大脑中β类淀粉样蛋白含量异常丰富,但神经元没有受到严重损伤。/Nature Medicine

通过基因组测序,麻省总医院研究团队发现,艾丽瑞亚还携带一个APOE基因的罕见突变,名为“Christchurch”。

APOE(载脂蛋白E)是晚发性阿尔茨海默病的主要易感基因,存在 APOE2、APOE3、APOE4等3种等位基因。APOE2有助于降低患病风险,或延迟发病时间。而随着APOE4拷贝数增加,阿尔茨海默病的患病风险会提升,发病年龄会提前。APOE3则对患病风险无影响。

后续分析显示,艾丽瑞亚有一对APOE3和常人不同。其编码的第136个氨基酸都出现改变。这一现象曾在APOE2基因上发现过,但很罕见。

在艾丽瑞亚的117名家族成员中,有6%(包括4名PSEN1 E280A基因突变携带者)的人出现单个APOE3基因突变的拷贝。但他们仍在预期的平均发病年龄(45岁),显示出轻度认知障碍迹象。基于此,麻省总医院研究团队认为,携带一对Christchurch突变的APOE3基因,或能抵消PSEN1突变的有害作用。“它很可能是抵挡tau蛋白斑块形成、神经受损,进而抵挡阿尔茨海默病进程的主要原因。”

2019年11月4日,《自然·医学》杂志发表关于这一研究,称尽管目前并未有直接证据,得出结论也为时尚早,但已足以让科学家们兴奋。“这为疾病发展、治疗和潜在预防的相关机制,带来新的认识,并为开发干预手段、阻断疾病进展,提供首个已知候选基因。”《自然·医学》新闻稿引用文章结论,如是说。

“大脑解剖显示,艾丽瑞亚的大脑严重萎缩,仅重894克。和其同龄的健康人的大脑,约重1400克。理论上,她的认知障碍应该更严重。”2020年11月10日下午15时许,安德鲁说。

“她是一位非常重要的病人。过去,我们从她身上学到很多。将来,她可能是我们对抗阿尔兹海默病的武器。”安德鲁告诉《纽约时报》。

哥伦比亚安蒂奥基亚大学大脑银行主任安德鲁·维拉格斯(Andrés Villegas)资料图片。/Siemen

资料来源:

1.Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature medicine, 2019. doi:10.1038/s41591-019-0611-3

2.The E280A presenilin 1 Alzheimer mutation produces increased Aβ42 deposition and severe cerebellar pathology Cynthia A.Lemere et al. 10/1996, Nature Medicine, 2-10, p1146-1150

3.Clinical Trials: What We’ve Learned from Colombian Families Dr. Kenneth Kosik, 09/12/2014 25th Annual SouthernCalifornia Alzheimer’s Disease Research Conference

4.Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer’s disease: a retrospective cohort study[J]. The Lancet Neurology, 2011, 10(3): 213-220.

5.In Life, She Defied Alzheimer’s. In Death, Her Brain May Show How. The New York Times

6.Pioneering Alzheimer’s Study in Colombia Zeroes in on Enigmatic Protein. Nature. 555, 567-568 (2018)

7.健忘村. Siemens

来源:医学界
作者:燕小六
审稿:田栋梁
校对:臧恒佳
责编:潘颖
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