遗传性球形红细胞增多症(HS)是遗传性红细胞膜病中发病率最高的溶血性疾病，北欧、北美发病率可达1/2000，白种人总体发病率在1：2000～5000，国内尚无确切的流行病学调查数据，文献资料显示HS为我国高发的溶血性疾病。HS诊断传统金标准为球形红细胞增多和盐水渗透脆性增高，但在实际应用中仍有许多患者难以确诊甚至误诊误治，尤其是溶血指征不明显的轻型HS、新生儿期患儿以及溶血危象期（特别是再障危象期）。典型HS病人首先应具有溶血性贫血表现及证据，HS为慢性溶血过程，主要表现为贫血、黄疸，脾肿大、网织红细胞增多。轻型病人因溶血轻微而被忽略，而在感染、劳累等状况下引起溶血加重，表现类似急性溶血性贫血的发作。新生儿期起病的患儿病情多较严重，表现为严重的贫血及明显增高的高胆红素血症，常常可以发现外周血片中的球形红细胞及网织红细胞增高都不明显，另外新生儿的红细胞对渗透压比成人红细胞有更好的耐受性，此类特点在诊断时应予注意。如果不能在新生儿期确定HS的诊断，可延迟到6月龄后重复有关检查。很多HS患儿在新生儿至婴幼儿期溶血和贫血都较重，需进行红细胞输注，而随年龄增长，骨髓造血功能及肝脏代偿能力增强，贫血和黄疸表现有所减轻甚至不明显。HS为慢性溶血病程，在病程中可出现再生障碍危象(aplasticcrisis)，表现为血红蛋白迅速下降，骨髓造血功能暂时抑制，有时伴白细胞和血小板降低，持续数天或1～2周自行好转。一般认为危象的最常见原因为微小病毒B19感染。而以危象作为首诊症状时可增加诊断的难度。HS病程长者经常可以发现伴有色素性胆石症，脾脏持续明显肿大者可以发生脾功能亢进，患儿除贫血以外也有白细胞减低和(或)血小板减少。贫血重者影响患儿生长发育而出现身材矮小，活动能力下降等改变。红细胞膜或细胞骨架的组成蛋白的突变引起红细胞膜的丢失,进而出现细胞膜表面积减少,使红细胞的外形由双凹形盘状变为小球形红细胞。与双凹形盘状的红细胞相比,球形红细胞变形能力很差,不能穿越通过脾脏内的细小弯曲结构,致球形红细胞滞留于脾脏内并被脾脏从循环内清除,红细胞寿命明显缩短。产生溶血性贫血的各种表现。
HS膜完整性的破坏(膜丢失)与细胞骨架和细胞膜的几种蛋白缺陷有关。脂质双分子层中的带3蛋白和RhAG，有锚接作用的锚蛋白和4.2蛋白，以及膜收缩蛋白的缺陷均可引起细胞膜不能与细胞骨架锚接固定，导致细胞膜内聚力减低，产生细胞膜面积减少的结果。锚蛋白缺陷在北欧及美国是HS最常见的原因，约占所有HS的一半以上，而在日本则只占5%～10%；4.2蛋白在欧美<5%，而在日本占到45%～50%。目前发现的HS膜缺陷有关的蛋白基因突变越来越多，表中列出的是其中的少部分。
2011年英联邦HS诊疗指南推荐，凡是有HS家族史、有典型的HS临床特征(脾肿大等)和血象参数(MCHC增高、网织红细胞增高、有球形红细胞)，无须进一步检查即可明确诊断。HS中约70%为显性遗传，25%隐性遗传，5%新生突变。即使显性遗传，由于缺乏叶酸、重度贫血、近期输血等原因可掩盖血象参数变化，所以多数患者需进一步实验室诊断。根据上述HS诊断方法介绍，仔细分析血象参数利于新生儿溶血症的病因筛查。目前为止，无论是红细胞形态、红细胞渗透脆性还是红细胞膜蛋白缺陷分析，十余种指标中没有一种单一试验可以诊断所有HS，推荐在有球形(＞10%)或浓染(＞4%)红细胞的筛查基础上，用高预测值的试验组合进行分析，首推人上皮膜抗原试验（EMA）+酸性甘油溶血试验（AGLT），EMA直接针对HS膜结构缺陷，AGLT反映膜表面积/体积之比变化，两种方法结合使用，可使敏感度达99%～100%。对于有球形红细胞形态表现的慢性溶血性贫血，如果直接抗人球蛋白试验(DAT)阴性，EMA和AGLT均阴性，可以排除HS。如果EMA阳性，无论AGLT是否阳性，均可诊断HS，前提是对于非显性遗传病例需除外CDAII。如果EMA阴性而AGLT阳性，需要排查其他导致球形变化的原因，必要时做红细胞膜蛋白定量分析(SDS-PAGE)。在隐性遗传家系，即使血缘亲属无临床症状，其中部分人也会呈现球形红细胞和/或AGLT阳性，因此对无家族史的疑诊HS病例也应做家系分析。家系分析还可以检出遗传自双亲两种类型红细胞缺陷的复合型双杂合子，最常见HS合并地中海贫血和HS合并红细胞酶病。近年欧美HS诊疗指南多次强调，HS患者由于慢性溶血过程对低血红蛋白浓度和低氧产生适应性，所以Hb稳定在50～60g/L的1周岁以上患者可以不再输血，以避免产生继发性血色病，减轻反复输血对骨髓造血应激功能的反馈抑制。仍以对症治疗为原则，补充叶酸以防溶血危象和再障危象。9月龄以下的患儿可给予EPO，以减少输血或者不再输血。脾切除手术疗效确切，明显改善临床症状。手术年龄以往手术最低年龄限制在6周岁，以防止低龄儿因免疫系统不健全而发生致命性的脓毒败血症。近年HS指南有所更改，Hb在60～80g/L，可在5岁后切脾;Hb＜6g/L，可在3岁后切脾。手术方式经腹腔镜切脾有刀口小、疼痛少、恢复快等优点，但不适于巨脾。开腹切脾手术可以彻底清除脾组织包括副脾、小脾，以防残留物导致溶血症状复发。脾次全切术虽然有再发生贫血的可能，但适于低龄婴幼儿重症HS。建议并发胆结石者脾切除和胆囊切除同时进行，有胆石而无症状者根据随访结果确定是否并行胆囊摘除术。国外大宗病例统计证明，术后发生脓毒败血症等感染并发症的几率很低(＜1%)，国内未见统计报道。尽管如此，仍然主张术前疫苗预防、术后抗生素预防。术后防血栓以往文献一直强调切脾术后血栓形成的危险，现已明确血栓高风险者是患有骨髓增殖性疾病、β地中海贫血中间型、口形细胞增多症患者。栓塞可引起肺动脉高压，成人为主，偶可见于儿童。成人血小板超过1×10*9/L时密切观察。
【参考文献】
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