NCCN-遗传性/家族性结直肠癌高风险评估2017V3（翻译版Part2）
遗传性综合征诊断后管理
评估后符合Lynch综合征、FAP、MAP和其他综合征的患者应遵循以下管理方案。
Lynch综合征（LS-1）
Lynch综合征是结直肠癌遗传易感性最常见的，占所有结直肠癌病例的2%-4%[12-15],医学专业委员会和专家组正在形成识别该综合征最佳策略的共识。该综合征通常是由四个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2[16]）中的某一个发生种系突变导致的，此外，EPCAM基因缺失可介导MSH2启动子超甲基化，最终致使MSH2表达沉默而导致Lynch综合征[17-18]。由于癌症个体患异时性Lynch综合征相关癌症（例如结直肠癌后再发子宫内膜癌，反之亦然；第二结直肠癌）的风险增加；同时由于Lynch综合征遵循常染色体显性遗传模式且具有潜在的高外显率，因此识别Lynch综合征对于患者及其家属来说都非常重要。对于Lynch综合征家系，监测手段（特别是原发或异时性结直肠癌）可以实现早期诊断，甚至可能预防突变携带者的癌症发生。此外癌症位点特异性评估和对症状的高度关注也被建议用于在受累人群中发病风险增加的其他癌症类型，包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌和肾盂肾癌、胆管癌，脑瘤（胶质母细胞瘤）及小肠癌，还包括皮脂腺腺瘤性息肉和角化棘皮瘤。
Lynch综合征评估策略（LS-1）
已知Lynch综合征有害变异：当家族中存在已知的MMR或EPCAM突变，个体需要进行家系突变检测。如果检测结果为阳性或任何原因下尚未进行检测，则个体应遵循以下所列Lynch综合征要点进行临床监测，对于尚未进行检测的患者建议采取Lynch综合征管理建议的2B方案。若个体家族突变检测为阴性或无Lynch综合征相关癌症家族史，则认为属于结直肠癌一般风险，应参考结直肠癌一般风险NCCN指南。
无已知Lynch综合征突变：传统鉴定Lynch综合征个体风险的方法通常需要进行两轮筛查：首先患者个人癌症病史和家族史符合临床标准，和/或鉴定其病理特征，随后应用分子检测进行额外筛查。
AmsterdamII标准概述了先证者患结直肠癌或其他Lynch综合征相关癌症（例如，子宫内膜癌，小肠癌，输尿管癌或肾-盆腔癌等），其家族患Lynch综合征的风险增加，并提供3位亲属患Lynch综合征相关癌症的家系标准：
一位亲属是另外两位的一级亲属；
至少连续两代人受累；
50岁之前至少患一个Lynch综合征相关癌症；
此外，AmsterdamII（阿姆斯特丹标准Ⅱ）标准规定应排除FAP，并且肿瘤组织需经过病理检查进行确认[19]。约有50%满足AmsterdamII标准的家系存在MMR基因突变[20]。但是该标准非常严格，因此错失了近68%的Lynch综合征患者[21]。
后来发展的Bethesda指南（贝塞斯达指南）为Lynch综合征的筛查提供了更宽泛的临床标准[22]，修订后的Bethesda标准如下[23]：
结直肠癌患者诊断年龄小于50岁；
同时或异时患结直肠癌或其他Lynch综合征相关肿瘤；
60岁以前患结直肠癌，且存在MSI-H组织学特点（例如，存在肿瘤浸润淋巴细胞，Crohn’s样淋巴细胞反应，粘液/印戒分化，或髓样生长方式）；
结直肠癌患者有癌症家族史，诊断年龄小于50岁且癌症类型为Lynch综合征相关癌种。如果一个以上亲属诊断为Lynch综合征相关癌症，则不限制患病年龄；
一项研究表明65%符合Bethesda标准且伴有微卫星不稳定的结肠癌患者可检测到MLH1和MSH2突变[24]。另一项研究报道了Bethesda修订标准的准确性，并得出该指南对于识别需要进一步检测的患者是有效的结论[25]。满足修订后Bethesda标准的患者存在MLH1或MSH2种系突变的相对危险度为33.3（95% CI，4.3-250；P=0.001）。尽管如此，相当多的Lynch综合征患者甚至不符合修订后的Bethesda指南[14]。
预测携带DNA错配修复缺陷基因突变的风险评估统计模型是另一种常用的鉴定Lynch综合征风险的临床方法[21,26-28]。这些模型基于家族史和个人病史预测携带突变的可能和/或未来发展为肿瘤的概率。
PREMM5模型在线版可访问http://premm.dfci.harvard.edu/；
MMRpredict模型参见http://hnpccpredict.hqu.mrc.ac.uk/；
MMRpro可以在http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/进行免费下载。
整体而言，基于临床标准，专家组建议对尚未发现已知Lynch综合征突变但符合AmsterdamII标准或Bethesda指南的个体进行额外评估，如癌症诊断年龄小于50岁，由MMRpro，PREMM 5[11]和MMRpredict风险预测模型评估Lynch综合征风险评分＞5%等。
几乎所有基于临床鉴别Lynch综合征患者的标准都存在敏感性不足的问题，为此几个研究小组开发了一种被称为“通用筛查”的替代策略，其中所有新近被诊断为结直肠癌的患者都具有MSI或免疫组化检测（IHC）到至少一种DNA错配修复蛋白表达缺失。该方法鉴别Lynch综合征个体的敏感性为100%（95%CI，99.3%-100%），特异性为93.0%（95% CI，92.0%-93.7%）[29]。另一个替代方法是对所有初诊年龄小于70岁或70岁以上且符合Bethesda标准的结直肠癌患者进行检测[29]，该方法的敏感性为95.5%（95%CI,89.8%-99.0%）,特异性为95.5%（95% CI,94.7%-96.1%）。与修订后的Bethesda标准相比，这种替代方法的灵敏度有所提高，与普通筛查相比，无论年龄大小，特异性都有所提高。
通用筛查的成本效益已经建立，并得到基因组在实践和预防中应用评价工作组（EGAPP）的批准以及美国疾病控制和预防中心（CDC）的实践，美国结直肠癌多学科协作组和欧洲临床肿瘤学会（ESMO）的批准[30-34]。
截至2016年，专家组建议对所有结直肠癌患者进行全面筛查，以最大限度的提高Lynch综合征检测的敏感性并简化护理流程[29,35,36]。然而证据表明替代策略能够将筛查限定在初诊年龄小于70岁和70岁以上且符合Bethesda标准的结直肠癌患者[29,37]。专家组强调，在实施系统性通用检测时必须非常谨慎，以避免遗漏掉检测异常的患者随访及对分子筛查结果的错误解读，因此建议完善基础设施以处理筛查结果[38]。专家组认为在进行常规肿瘤检测之前不需要由遗传学专家对个体进行咨询，但强烈建议遗传学专家为检测阳性患者提供后续随访（如下）。
文献：
12. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, etal. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibilityof molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998;338:1481-1487.
13. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al.Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). NEngl J Med 2005;352:1851-1860.
14. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al.Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectalcancer. J Clin Oncol 2008;26:5783-5788.
15. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditarycolorectal cancer. N Engl J Med 2003;348:919-932.
16. Boland CR, Goel A. Microsatelliteinstability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010;138:2073-2087 e2073.
17. Kempers MJ, Kuiper RP, Ockeloen CW, etal. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynchsyndrome: acohort study. Lancet Oncol 2011;12:49-55.
18. Rumilla K, Schowalter KV, Lindor NM, etal. Frequency of deletions of EPCAM (TACSTD1) in MSH2-associated Lynch syndromecases. J Mol Diagn 2011;13:93-99.
19. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, LynchHT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC,Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC.Gastroenterology 1999;116:1453-1456.
20. Vasen HF. Clinical diagnosis andmanagement of hereditary colorectal cancer syndromes. J Clin Oncol2000;18:81S-92S.
21. Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM,et al. Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repairgenes in colon cancer. N Engl J Med 2006;354:2751-2763.
22. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, HamiltonSR, et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary NonpolyposisColorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J NatlCancer Inst 1997;89:1758-1762.
23. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al.Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer(Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst2004;96:261-268.
24. Raedle J, Trojan J, Brieger A, et al.Bethesda guidelines: relation to microsatellite instability and MLH1 promotermethylation in patients with colorectal cancer. Ann Intern Med2001;135:566-576.
25. Pinol V, Castells A, Andreu M, et al.Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, andimmunohistochemistry for the identification of patients with hereditarynonpolyposis colorectal cancer.JAMA 2005;293:1986-1994.
26. Balmana J, Stockwell DH, Steyerberg EW,et al. Prediction of MLH1 and MSH2 mutations in Lynch syndrome. JAMA2006;296:1469-1478.
27. Chen S, Wang W, Lee S, et al.Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA2006;296:1479-1487.
28. Kastrinos F, Steyerberg EW, Mercado R,et al. The PREMM(1,2,6) model predicts risk of MLH1, MSH2, and MSH6 germlinemutations based on cancer history. Gastroenterology 2011;140:73-81. 29. Moreira L, Balaguer F, Lindor N, et al.Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. JAMA2012;308:1555-1565.
30. Recommendations from the EGAPP WorkingGroup: genetic testing strategies in newly diagnosed individuals withcolorectal cancer aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndromein relatives. Genet Med 2009;11:35-41.
31. Ladabaum U, Wang G, Terdiman J, et al.Strategies to identify the Lynch syndrome among patients with colorectalcancer: a costeffectiveness analysis. Ann Intern Med 2011;155:69-79.
32. Palomaki GE, McClain MR, Melillo S, etal. EGAPP supplementary evidence review: DNA testing strategies aimed atreducing morbidity and mortality from Lynch syndrome. Genet Med2009;11:42-65.
33. Balmana J, Balaguer F, Cervantes A,Arnold D. Familial riskcolorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol 2013;24 Suppl 6:vi73-80.
34. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE,et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: aconsensus statement by the US Multi-Society Task Force on colorectal cancer.Gastroenterology 2014;147:502-526.
35. Mvundura M, Grosse SD, Hampel H,Palomaki GE. The costeffectiveness of genetic testing strategies for Lynchsyndrome among newly diagnosed patients with colorectal cancer. Genet Med2010;12:93-104.
36. Perez-Carbonell L, Ruiz-Ponte C,Guarinos C, et al. Comparison between universal molecular screening for Lynchsyndrome and revised Bethesda guidelines in a large population-based cohort ofpatients with colorectal cancer. Gut 2012;61:865-872.
37. van Lier MG, Leenen CH, Wagner A, etal. Yield of routine molecular analyses in colorectal cancer patients </=70years to detect underlying Lynch syndrome. J Pathol 2012;226:764-774.
38. Marquez E, Geng Z, Pass S, et al.Implementation of routine screening for Lynch syndrome in university andsafety-net health system settings: successes and challenges. Genet Med2013;15:925-932. 39. Hendriks YM, deJong AE, Morreau H, et al. Diagnostic approach and management of Lynch syndrome(hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma): a guide for clinicians. CACancer J Clin 2006;56:213-225.