从孕妇「天使」到「魔鬼」，再到抗癌「天使」的传奇
在人类历史上，没有任何一种药能比沙利度胺更加臭名昭著、更富传奇色彩了。这个充满争议的“毒药”，成就了很多英雄医生，谱写了一个又一个传奇故事。
二战之后，欧洲进入战后重建。人们还是无法摆脱战争的恐惧，镇静剂及安眠药用量攀升。1953年，德国格兰泰公司开发了“沙利度胺”，用于镇静安眠。后发现，这种神奇的药片可以减轻妊娠反应，可谓孕妇的“天使”，遂在欧洲及澳洲广泛使用，并试图在美国注册。1960年，美国FDA的新药审评员凯尔西医生发现“沙利度胺”动物安全性研究数据较少，尤其是没有有关妊娠动物的安全性数据，遂予以退回，要求补充数据。这一决定很快被证明是正确的。
1960年，澳大利亚产科医生McBrid给早孕反应患者处方了沙利度胺，1961年5月4日，他接生了第一个海豹儿，紧接着在5月24日、6月8日又分别接生了第二例、第三例。他认为这与沙利度胺有关，并将病例撰文投稿至《柳叶刀》杂志。
在海豹畸胎于欧洲及澳洲出现并由此导致沙利度胺撤市后，这一药物成为公认的“魔鬼”。美国成为少有的未批准沙利度胺进口注册的西方国家，凯尔西也成为了美国英雄。1962年，美国国会通过了克发尔-哈里斯修正案(Kefauver-Harris Amendments)，要求药物被批准在美国上市前必须经过严格的检测以确保其安全、有效；规定厂家提供药物的不良反应和中长期毒性包括三致（致癌、致畸、致突变）资料；并强调加强药品上市后的不良事件报告；对药物广告行为也做出了规定。
几年之后的1964年，在耶路撒冷，以色列医生Jacob Sheskin（雅各布·谢斯金）接诊了一位麻风病人，病人行动不便并伴发严重的红斑结节（ENL），布满面部，十分痛苦。Sheskin常用的止痛药已耗尽，他发现货架上仅剩一瓶待销毁的沙利度胺。无奈之下，他决定给患者两片沙利度胺。出人意料的是，患者终于得以安然入睡，睡醒后感觉良好，并可以在没有 其他人帮助的情况下下床活动。继续服用两片药后，她的疼痛完全消失，病灶明显愈合。WHO根据Sheskin医生的个案报道，开展了4552例病人入组的沙利度胺治疗ENL的临床研究，结果显示，沙利度胺治疗组99%的病人得到了临床缓解。WHO遂将沙利度胺列为治疗ENL的一线用药。
科学家们对沙利度胺治疗ENL机理的研究显示，沙利度胺可以降低TNF-α，并抑制血管增生。于是，临床医生联想到，肿瘤需要新生血管的供应，沙利度胺应该能控制肿瘤生长。1999年，美国梅奥诊所的Singhal等人首次证明了沙利度胺对高剂量化疗耐药的多发性骨髓瘤（MM）有效。
血液科医生将激素、细胞毒药物、蛋白酶体抑制剂、沙利度胺及其它“度胺类药物”实施排列组合，开展了数十个临床研究，制定了均有“度胺类药物”身影的治疗MM的近10种方案，按等级降序，形成指导原则，供临床医生参考。尽管病人的生存曲线有了显著提高，但MM必定复发、无法治愈、病人必定早亡的命运仍然无法改变。这种按菜谱治疗疾病的方法，甚至在MM治疗的过程中导致了新的致癌基因的突变，临床表现为“肿瘤耐药”。分子生物学研究显示，肿瘤细胞为了生存，能够逃逸看似威力十足但并不精准的狂轰滥炸式的治疗，新的“魔鬼”逃出了“潘多拉”魔盒。
到底沙利度胺治疗MM的机理是什么？哪些人群适合沙利度胺治疗？MM是否为一种疾病？
2010年，Science杂志刊登了一篇文章，揭开了“度胺类药物”作用机理之迷：它们均结合于细胞内的Cereblon（CRBN）蛋白，从而改变CREN参与组成的E3泛素复合物，降解转录因子IKZF1/3，从而降低MM赖以生存的转录因子IRF4及Myc，同时TNF等炎症因子的生成也被抑制。不幸的是，抑制CRBN也是导致“度胺类药物”致畸的元凶。这是让人兴奋的研究，科学家们终于可以一元化地解释“度胺类药物”抗MM、致畸及免疫调节作用的机理了。
科学家们没有停步，还在乘胜追击。研究显示，“度胺类药物”对CRBN高表达的MM治疗效果好，CRBN不仅是一个“度胺类药物”的靶点，还可以成为重要的生物标记物，指导临床医生实施精准治疗。同时，科学家们正在深入下游转录因子，寻找避开致畸作用的途径，让“度胺类药物”彻底摆脱“魔鬼”的恶名，创造出真正的“天使”。
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