中山医院周俭团队：研究肝癌三大临床痛点，把肝癌变成慢性病
今天，国家科学技术奖公布。在樊嘉院士指导并参与下，复旦大学附属中山医院教授周俭领衔完成的项目“基于液体活检和组学平台的肝癌诊断新技术和个体化治疗新策略”，获国家科学技术进步奖二等奖。
此前，中山医院汤钊猷院士和樊嘉院士团队课题组都曾在肝癌研究领域取得重大研究成果，获得国家科技进步一等奖、二等奖，此次获奖是肝研所团队的又一次创新和突破。这个历时近十年的项目覆盖肝癌诊治的三大临床痛点：早期诊断、术后转移复发，以及个性化的精准治疗。
面对愁苦病人，他永远传递自信和乐观
周俭，中山医院副院长，他已在中山医院工作满30年。当下，正是他作为一名外科医生最黄金的阶段，临床经验丰富，又带着一支“精锐部队”，不懈探索于肿瘤研究与临床诊疗之间，不断寻求突破和转化，以期找到战胜肿瘤的新方法。
10月25日是周一，上午是周俭教授的专家门诊时间，这天的门诊，一共75个病人，其中，现场加号的有30多个病人。诊室里，周俭面对的，往往是一脸凝重的病人，忧心忡忡的家属，但周俭传递的永远是自信和乐观——
“还好还好，是个早期，可以开刀。”
“放心，现在办法很多的，就算开出来是不好的，我们也有很多办法。”
有个肝移植两年的病人，妻子陪着来随访，周俭听闻病人还歇在家里没上班，马上说：“两年啦，可以上班啦，你肝功能什么都是好的，为什么不工作？老婆养你啊？可以工作啦。”
一位老人令人印象深刻。只听周俭高兴地说：“你一点看不出86岁啊，都还好吧？”原来，这位来自江苏常州的老人79岁的时候，结肠癌肝转移，周俭为他开刀，之后老人身上的癌细胞又转移到肺，又在中山胸外科切除了转移性肺癌，至今都活得好好的。这次来看周俭门诊，其实主要就是挂个号来看看周俭。“他现在已经是无瘤生存了，状态非常好。”
一个中年女士术后来随访，周俭看了她的病历，马上站起身来，微微鞠躬，和她握手，对她说：“你是好人。你捐赠肝脏救的那个人现在也出院了。”原来，这位女士是 “废弃肝脏”的捐赠者。
AFP和miRNA“互补”提升诊断准确度
周俭的项目组里有三位年轻成员：杨欣荣、胡捷、黄傲。他们解释了“基于液体活检和组学平台的肝癌诊断新技术和个体化治疗新策略”这个项目，主要包括三个子项目：建立肝癌早期诊断新技术、研发转移复发预警新方案和克服肿瘤异质性制定个体化治疗新策略。
1983年生的胡捷跟着周俭读博，目前是肝外科的主治医师。这次项目，他主要负责建立循环微小核糖核酸（miRNA）肝癌早期诊断，这也是导师周俭在胡捷读博时为他定下的课题方向。
长久以来，甲胎蛋白（AFP）在临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物，用于原发性肝癌的诊断和疗效监测。也是依靠多年的临床应用，AFP的一些不足被逐渐发现，比如，只有60%左右的肝癌病人AFP会升高，一些其他方面的疾病， AFP也有可能升高，这样靠AFP就可能会误诊。樊嘉院士、周俭教授团队就想找到一个可以弥补AFP不足的分子标记物。
“因为肝癌是多基因、多组学、多步骤发展而来的疾病，AFP蛋白水平的改变可能是它表现的一个方面，更多的可能是核酸水平的变化，我们就决定从这个微小核糖核酸miRNA出发。”胡捷介绍道。
“2011年，我们用7个miRNA组成一个判断组，发现小于等于两厘米的小肝癌也会呈阳性，再去做核磁进一步确认，确实发现了肝癌，诊断率达到80%以上，樊嘉院长鼓励我们把研究转化到临床，我当时还说这不大可能吧，甚至跟合作开发的骏实生物科技公司负责人说，你们投入这么多经费，到最后产品生产不出来不要怨恨我们啊。但樊院长鼓励我们继续。” 周俭说，如今，这项研究成果已转化研制出国际首个肝癌miRNA检测试剂盒，在全国200多家医院进入临床应用。通过miRNA和AFP的“合作”，大大提高早期肝癌的诊断准确度。
将癌症转移复发预警提前几个月
转移复发一直是悬挂在癌症病人头上的达摩克利斯之剑，即便做了肿瘤根治手术，都不能说从此高枕无忧。项目里主要负责研发转移复发预警新方案的是杨欣荣。“我们建立了一个预警系统，通过循环肿瘤细胞（CTC）的检测，告诉病人你手术后可能复发转移风险的高低。”杨欣荣介绍道，这是一项只要通过抽血就能完成的检测。一般而言，核磁共振、CT 等影像学检查因其有辐射，不可能一个月做一次，但事实上，当影像学意义上的肿瘤还没有发生的时候，人体血液里已经有异常的肿瘤细胞了，甚至有可能在做手术之前，就有癌细胞“叛逃”出去，去其他地方播种，如果要等到半年一年的术后随访，依靠影像学找到肿瘤，往往就已经有点晚了。
“根据我们最近的研究，针对肝癌术后病人，通过CTC检测，可以提前半年告诉病人你可能在远处会有转移。比如，如果我们在外周血中检测到三个以上的CTC，病人的肺转移率可能达到90%。早期处理这些肿瘤细胞相对简单，吃靶向药，或加用一些免疫或中医中药等治疗，效果很好。”杨欣荣说。
周俭说，自90年代末，导师汤钊猷就已经把中山医院肝癌研究所的研究方向调整到对肝癌复发转移的研究。在以前，我们对血液里的CTC是没有能力测的，后来外国的一家公司，研制出测CTC的机器，樊嘉院长马上把机器引进来了。“一台机器400多万呢，每做一个检测要5000元，我们当时对手术病人进行动态检测，包括术后三个月、六个月的随访，总共做了123例。”杨欣荣补充道。
结果显示检测是有效的。《Hepatology》杂志2013年发表的我们的论文证实外周血EpCAM+CTC是肝癌复发转移的“种子”，可作为肝癌切除术后复发转移的独立预测指标。“这比影像学提前4.8个月，比AFP提前8.5个月预警肝癌复发转移。”杨欣荣说。
两年前，这项研究正式转化成国际首台全自动CTC分选检测系统，实现了同类进口设备的替代和升级，并成为中山医院的一项常规检测，检测价格也降下来了，减轻了病人负担。
针对基因特征，建立用药方案
黄傲是这个项目组里最年轻的一位，今年33岁。周俭安排他做肿瘤异质性方面的研究，在这次的项目里，他主要负责个体化治疗方面。
“2014年的时候，治疗肝癌的药物就一种——索拉非尼，而当时在我们国家，大概百分之七八十的肝癌病人，一发现就是中晚期，已经不能手术了，就这一个索拉非尼，对所有病人都有效吗？所以我们要先回答：肝癌有没有异质性，异质性程度有多高。”黄傲说。
通过基因测序的方式，团队发现不同的病人肿瘤里都有一些特定的基因突变，这导致不同人对不同药物的敏感程度是不一样的。针对病人的基因特征和PDX动物模型药敏筛选的结果，团队建立一个靶向的个体化的用药方案。
在周俭看来，肝研所从汤钊猷、余业勤等老一辈，到樊嘉和他自己，其实都在干一件事——把肝癌变成一个可以治愈或控制的慢性病。“癌症一定要赶尽杀绝吗？事实上，赶不尽也杀不绝。这也是汤老师的原话。”周俭说。
1991年的上海国际肝癌肝炎会议上，汤钊猷院士邀请生存10年以上20位肝癌病人现场大合唱；2019年中山医院肝研所成立50周年学术研讨会上，樊院士和周俭邀请了40位生存超过20年的肝癌病人现场唱起《歌声与微笑》，其中，最长者已经肝癌术后生存了54年。“我们的生产力就是要提高病人的生存率。提高病人生存率是硬道理！”周俭道出了自己在肝肿瘤领域不断攀登的信念来源。
新民晚报记者 左妍