诊断干燥综合征就这么难？别怕！“新晋宠儿”来了

*仅供医学专业人士阅读参考

无创，方便，超声可以扛起pSS诊断的大旗吗？

干燥综合征（SS）是一种慢性的多系统受累自身免疫疾病，而原发性干燥综合征（pSS）以免疫介导的外分泌腺功能障碍和B细胞高度活化为主要病理特征，唾液腺受累为主要临床表现。在2021亚太风湿病联盟（APLAR）年会上，澳大利亚Helen Keen教授就“超声诊断在干燥综合征临床实践中的应用”展开了分享。

小小唾液腺，

竟有这么多种检查方法

根据pSS诊断标准和被研究人群不同，pSS的患病率在0.03%-2.7%，女性发病多于男性（女：男高达10.72），平均发病年龄为56.16岁[1]。因其大部分临床表现缺乏特异性，因此pSS诊断困难较大。pSS本身预后一般，但评估患者的非霍奇金淋巴瘤风险十分必要。而诊断、评估pSS的关键，恰恰就是并不起眼的唾液腺。

医生可以通过传统腮腺造影检查、CT或者MRI等影像学手段，诊断出唾液腺结石或其他唾液导管阻塞、唾液腺炎、唾液导管狭窄、慢性炎症性疾病或自身免疫疾病导致的唾液腺肿大。

图1.唾液造影结果：（A）健康受试者的腮腺造影；（B）pSS患者的点状/球形唾液腺肿大；（C）pSS患者的球形/空腔性唾液腺肿大；（D）pSS患者腮腺的二维CT图像；（E）pSS患者的三维CT图像：大导管直径正常，分支导管的中度狭窄，以及唾液腺肿大[2]。

唾液腺影像学依然有一定的漏诊率，并且X线和CT具有辐射，造影剂也有增加过敏反应的风险。

除了常规的影像学手段外，⁹⁹ᵐTc（锝）同位素唾液腺显影法也可用于pSS检查，可以用于描述腮腺和颌下腺的摄取以及外分泌情况、诊断梗阻，并可对一些肿瘤进行辨别。

图2.⁹⁹ᵐTc（锝）同位素唾液腺显影法示例[2]

有了不同的检查手段，对pSS诊断价值如何呢？根据2016年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）的pSS分类标准，诊断可参考如下标准[3]：

①唇腺活检提示灶性淋巴细胞浸润，且灶性指数≥1个灶/4mm²

②抗Ro/SSA抗体阳性

③至少单眼的结膜角膜染色评分≥5或者van Bijsterveld角结膜染色评分≥4

④滤纸试验至少单眼泪液分泌试验（Schirmer试验）≤5 mm/5分钟

⑤无刺激的全唾液流率＜0.1ml/分钟

其中，①和②为3分，③、④和⑤均为1分，如果患者累计得分达到4分或以上，即可诊断pSS。

由上可见，在ACR/EULAR的诊断标准中，活检手段常常因有创伤而被患者拒绝，人们不禁开始新的探索：有无更便捷、无创的诊断方式？

超声检查，

离成为pSS检查中的永远的神还有多远？

pSS患者的唾液腺超声检查实施起来并不困难，往往需要患者采取仰卧位、伸头的姿势配合检查，设备仅需要线性探头，参数一般以5-15兆赫兹、灰阶（B模式）或者多普勒方式进行检查，这种方式可用于检查腮腺和颌下腺。

不过，pSS的超声诊断现在面临着一些质疑，主要是敏感性和特异性受到关注，并且目前超声对于pSS的诊断缺乏标准。除此之外，Helen教授认为超声可用于检测pSS的疾病活动度和治疗反应，至于是否可以评估淋巴瘤风险，教授对此表示存疑。在未来的研究方向方面，超高频超声、多普勒超声、超声造影、超声超微血管成像等均有开发前景。而在2013年，干燥综合征研究者Claudio Vitali教授认为当时的唾液腺影像技术已经过时，并支持超声诊断作为ACR相关指南中的补充项目。

一项涉及6087名患者的Meta分析也对pSS超声诊断的准确度进行了研究[4]，该研究发现唾液腺超声（SGUS）对SS而言有诊断价值，可作为pSS诊断的重要标准。

在推动超声应用于pSS诊断的进程中，Jousse-Joulin S的团队贡献了许多工作。早在2016年的一篇论文中，该作者就认为超声是一种非常有检测价值的工具，可用于查看pSS患者的唾液腺异常，但可靠性一直没有得到研究[5]。而其团队随后在另一项研究中，将2016 ACR/EULAR的pSS诊断标准与联合SUGS进行对比，发现联合SGUS的诊断标准（0.96，0.95-0.98）略优于2016 ACR/EULAR标准（0.95，0.93-0.96），其ROC曲线如图3所示[6]。

图3.不同诊断标准的ROC曲线图

经过许多研究者的不断推动，人们发现即使采用B模式超声也存在检查结果异质性强的弊端，而关于多普勒超声的研究相对较少。直至今日，超声应用于pSS的诊断可靠性数据也十分有限，因此这仍然需要更多的研究将其向前推进。此外，一些研究中也可见到超声用于pSS的疾病和临床研究结局监测，均为超声在pSS的诊疗角色中增添了分量[7-8]。但是基于现实，腺体活检依然是诊断pSS的金标准，常规的SGUS并不能除外一些唾液腺的疾病，是否其他的超声手段可有一战之力呢？看看以下研究结论，也许你会有自己的判断：

• 超高频超声可对活检阴性患者有一定识别能力[9]；

• 微血管成像比多普勒超声的敏感性和特异性高，可结合临床、实验室诊断和其他影像技术作为pSS的诊断方式[10]；

• 多模态超声可用于pSS疾病活动度监测[11]；

• 在活检无法进行的情况下，唾液腺弹性成像可以代替诊断pSS[12]；

• 人工智能或可协助SGUS诊断，增加SGUS在pSS的诊断价值[13]。

小结：

超声确实可以作为检查患者腮腺和颌下腺的诊断方式，联合2016 ACR/EULAR诊断标准后拥有与其相似的特异性和敏感性。而多普勒超声是否能作为替代手段目前未知，且超声在pSS疾病监测、预后评估上的价值也需要进一步的研究证实。目前，临床实践和试验观察中，已经将超高频超声、超声造影、超声超微血管成像以及超声弹性成像作为具体手段，价值有待更多的证据支持。

专家点评

干燥综合征（SS）是一种以口干、眼干为主要临床表现的系统性自身免疫疾病，唾液腺常常是最早累及的器官。由于主观的口眼干燥症状往往不特异，诊断中需要提供客观腺体病变的证据。常规检查包括腮腺造影、唾液腺显像和唇腺活检，但此类检查有辐射或是有创伤，不易被患者接受。SGUS具有无创、无辐射、操作方便的特点，近年来越来越多的应用于唾液腺病变的评估中。

目前最近的一篇Meta分析了54项研究的6087位pSS患者，评估了超声对pSS的诊断价值。研究发现SGUS综合敏感性80%（95%CI：77%-83%），特异性90%（95%CI：87%-92%）。另有研究发现，在2016年ACR/EULAR分类标准基础上，联合SGUS能够进一步提升标准的敏感性，均证实SGUS可作为pSS诊断的重要参考标准。

现有的灰阶和多普勒超声对pSS疗效监测和预后评估的证据尚不充分，新型技术，如超高频超声、超声造影、超声超微血管成像、人工智能等均有待进一步的开发和试验研究，在未来辅助pSS诊疗方面具有一定前景。

专家简介

耿研 副教授

• 北京大学第一医院风湿免疫科，副主任医师、副教授

• 中华医学会风湿病学分会青年委员兼秘书

• 海峡两岸医药卫生交流协会风湿影像学组委员

• 中国医师协会风湿免疫科医师分会影像学组委员兼秘书

• EULAR认证国际肌肉骨骼超声培训师

参考文献：

[1]Qin B,Wang J,Yang Z,et al.Epidemiology of primary Sjgren's syndrome:a systematic review and meta-analysis[J].Annals of the Rheumatic Diseases,2015,74(11):1983.

[2]Ginkel M,Glaudemans A,Vegt B,et al.Imaging in Primary Sjgren's Syndrome[J].Journal of Clinical Medicine,2020,9(8):2492.

[3]Shiboski C H,Shiboski S C,Seror R,et al.2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjgren's syndrome[J].Annals of the Rheumatic Diseases,2017,76(1):9-16.

[4]Ramsubeik K,Motilal S,Sanchez-Ramos L,et al.Diagnostic accuracy of salivary gland ultrasound in Sjgren's syndrome:A systematic review and meta-analysis[J].Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease,2020,12(2020).

[5]Sandrine JJ,Vera M,Jonsson MV,et al.Is salivary gland ultrasonography a useful tool in Sjgren's syndrome?A systematic review.[J].Rheumatology,2013(5):789-800.

[6]S Jousse Joulin,Gatineau F,Baldini C,et al.Weight of Salivary land Ultrasonography compared to Other items of the 2016 ACR/EULAR Classification Criteria for Primary Sjgren's Syndrome[J].Journal of Internal Medicine,2019,287(1).

[7]Lee KA,Lee SH,Kim HR.Diagnostic and predictive evaluation using salivary gland ultrasonography in primary Sjögren's syndrome[J].Clinical and experimental rheumatology,2018,36 Suppl 112(3):165.

[8]Fisher BA,Everett CC,Rout J,et al.Effect of rituximab on a salivary gland ultrasound score in primary Sjgren's syndrome:results of the TRACTISS randomised double-blind multicentre substudy[J].Annals of the Rheumatic Diseases,2018,77(3).

[9]Ferro F,Izzetti R,Vitali S,et al.Ultra-high frequency ultrasonography of labial glands is a highly sensitive tool for the diagnosis of Sjgren's syndrome:a preliminary study[J].Clinical and experimental rheumatology,38 Suppl 126(4):210-215.

[10]Ustabaolu FE,Korkmaz S,Lgen U,et al.Quantitative Assessment of Salivary Gland Parenchymal Vascularization Using Power Doppler Ultrasound and Superb Microvascular Imaging:A Potential Tool in the Diagnosis of Sjgren's Syndrome[J].Balkan Medical Journal,2020,37(4).

[11]Diekhoff T,Fischer T,Schefer Q,et al.Ianalumab(VAY736)in primary Sjgren's syndrome:Assessing disease activity using multi-modal ultrasound[J].Clinical and Experimental Rheumatology,2020,38 Suppl 126(4):228-236.

[12]Parotid elastography:a potential alternative to replace labial biopsy in classification of patients with primary Sjgren's syndrome?[J].Clinical Rheumatology,2020,39(12):3707-3713.

[13]Vukicevic AM,V Milic,Zabotti A,et al.Radiomics-Based Assessment of Primary Sjgren's Syndrome From Salivary Gland Ultrasonography Images[J].IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics,2019,PP(99):1-1.

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：桂枝

本文审核+点评：耿研副教授 北京大学第一医院

责任编辑：卡带

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