褪黑素不只安眠 对轻度阿尔茨海默病也有效
阿尔茨海默病是世界难题，新药研发屡屡挫败。近年来的研究提示，阿尔茨海默病或也是一种失眠病。2021年8月，韩国和美国学者发表在《Neurosci Biobehav Rev》的随机对照试验的系统评价和荟萃分析进而提示，失眠界的新宠褪黑素或对阿尔茨海默病有效。
人口老龄化正在成为全球医疗系统的巨大挑战。2016年，全球约有6.17亿≥65岁的老人，预计到2050年将增至近16亿。痴呆症是老年人群最常见的综合征之一，全球近5000万人患有痴呆症，预计到2030年将达到约8200万。因此，了解衰老对认知功能自然和病理变化的影响，未来愈发重要。
晚年失眠或更为普遍，并与阿尔茨海默病风险增加相关。越来越多的证据表明，失眠会显著改变注意力和情景记忆。失眠恶化阿尔茨海默病病情的机制，可能与不良睡眠模式导致β-淀粉样蛋白生成增加和清除减少有关。此外，阿尔茨海默病老年患者表现出明显的睡眠障碍，包括睡眠时间缩短、睡眠不完整以及昼夜节律失调。
褪黑素是大脑松果体分泌的一种天然激素，有助于治疗失眠和阿尔茨海默病。其作用的机制可能与平衡昼夜节律、调节免疫系统和抗氧化特性相关。阿尔茨海默病患者昼夜节律系统失调和内源性褪黑素水平降低，表明褪黑素替代疗法可能有相当大的益处。
尽管许多研究表明褪黑素治疗阿尔茨海默病有效，但结果并不一致。已有几项荟萃分析考察褪黑素是否改善痴呆症患者认知功能，但都没有阐明褪黑素干预持续时间对认知功能的不同影响，或者哪一严重程度的阿尔茨海默病从褪黑素中获益最大。
苯二氮卓类是治疗失眠和昼夜节律失调最广泛使用的药物之一。尽管此类药物具有重要的催眠作用，但也显著降低记忆功能，并具有其它严重的副作用。许多研究表明，因为褪黑激素改善睡眠而不会显著损害记忆功能，可能比苯二氮卓类药物更适合于昼夜节律失调和睡眠障碍的治疗。
发表在《Neurosci Biobehav Rev》的随机对照试验的系统评价和荟萃分析，旨在确定褪黑素干预的持续时间如何影响阿尔茨海默病患者的认知，根据严重程度，确定哪类阿尔茨海默病患者褪黑素治疗的获益最大；评估褪黑素对失眠症患者以及健康受试者认知功能的临床影响。
22项研究符合纳入标准（阿尔茨海默病9项，失眠2项，健康受试者11项）。
阿尔茨海默病患者接受褪黑素治疗＞12周，简易精神状态检查（MMSE）评分改善[MD：1.82（1.01；2.63）p＜0.0001]。重要的是，褪黑素显著改善了轻度阿尔茨海默病患者的MMSE评分[MD：1.89（0.96；2.82）p＜0.0001]。
在健康受试者中，尽管白天褪黑素治疗的准确度因正确反应而显著降低[SMD：-0.74（-1.03；0.45）p＜0.00001]，但不同刺激下的反应时间评分（p=0.37）没有增加。
另外，通过汇总短期、空间和视觉记忆评分，褪黑激素并未降低记忆功能（p=0.08）。
因此，MMSE评分的荟萃分析表明，褪黑素治疗轻度阿尔茨海默病有效。此外，研究者表示，治疗失眠，褪黑素可能优于传统催眠药。
本系统评价对褪黑素对阿尔茨海默病、失眠者和健康受试者认知功能影响的现有证据进行总结。荟萃分析表明，褪黑素治疗12周后，阿尔茨海默病患者MMSE评分（p＜0.0001）显示出获益，而ADAS-Cog评分保持不变。此外，褪黑素治疗对轻度阿尔茨海默病患者可能比中度更有效（p＜0.0001）。
在ADAS-Cog量表上，褪黑素的作用不一致。这种差异的一个可能解释是ADAS-Cog量表不够精细，无法记录和监测阿尔茨海默病最轻微的差异。需要进一步来完善ADAS-Cog量表或开发新的检测工具。
越来越多的证据表明，褪黑素可以恢复失眠患者的睡眠/觉醒周期，提高睡眠质量和白天活动，并维持其生理睡眠结构。这可以解释为什么褪黑素对伴有失眠的轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知功能有更大益处。
在健康受试者中，目前的荟萃分析表明，白天服用褪黑素不会损害记忆功能。亚组分析则显示，中午使用褪黑素显著降低记忆功能，而下午使用褪黑素则没有。这一发现很重要，提示下午服用褪黑激素更有益。
总之，现有证据表明，褪黑素治疗＞12周或有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能，尤其是轻度阿尔茨海默病患者。此外，褪黑素在治疗昼夜节律紊乱和失眠方面可能优于传统安眠药，如苯二氮卓类。
在推荐褪黑素用于改善认知能力之前，其可先作为阿尔茨海默病的辅助治疗或传统安眠药的替代品。未来有必要进一步进行样本量更大且持续时间更长的高质量研究。
（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Neurosci Biobehav Rev. 2021 Aug;127:459-473.
Neurocognitive effects of melatonin treatment in healthy adults and individuals with Alzheimer's disease and insomnia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33957167/