2021 ESMO| 千舟竞发 百舸争流 重磅研究盘点(上)

欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议非欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月16日正式召开。日前，我们已经整理了重磅的摘要（请点击查看）

会议召开伊始，很多重磅研究以口头报告的形式与大家见面。今天，找药宝典就为大家盘点一下2021ESMO重磅研究（上）。

#胸部肿瘤篇#

百家争鸣 免疫治疗惊喜不断

1.COAST研究：

度伐利尤单抗联合再战III期NSCLC

基于PACIFIC研究，度伐利尤单抗（D）已经获批，同步放化疗用于III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）。CD73是放疗（RT）抵抗的重要原因，RT可以诱导NKG2A配体，可以通过阻断PD-1途径显示出额外抗肿瘤作用。COAST (NCT03822351) 是一项全球范围II期临床研究，旨在评估单独I药或联合抗CD73单抗oleclumab(O)或抗NKG2A单抗monalizumab(M)作为巩固疗法的疗效和安全性。

研究纳入不可切除III期NSCLC、ECOG PS 0-1 且同步放化疗（cCRT）后无疾病进展患者。在cCRT治疗42天以内患者以1:1:1比例随机接受D单药治疗，D+O（A臂）或D+M（B臂）最长治疗12个月。

主要研究终点是ORR，次要终点为PFS和安全性。

结果显示：D单药、D+O、D+M三个队列确认的ORR分别是17.9%、30.0%和35.5%。

在无进展生存期（PFS）方面，D单药、D+O、D+M三个队列的mPFS分别为6.3个月（3.7-11.2）、NR(10.4-NE)、15.1个月（13.6-NE），三个队列10个月PFS率分别为39.2%、64.8%和72.7%。

相比于单纯D药，D+O和D+M可以改善患者ORR、PFS和10个月PFS 率。各组患者安全性相似，没有发现新的安全性事件。度伐利尤单抗联合抗CD73单抗oleclumab(O)或抗NKG2A单抗monalizumab(M)作为巩固疗法，具有更好的疗效和更长的mPFS。

2.CheckMate-743三年随访结果：

不良反应越大 活的越久？!

CheckMate-743是首个公布并取得阳性结果的免疫治疗一线治疗MPM的Ⅲ期临床试验。肺免疫预后指数（LIPI）评分基于基线中性粒细胞-淋巴细胞比值和乳酸脱氢酶水平计算得出。

CheckMate-743是一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究，入组了605例既往未经治疗、不可手术切除的MPM患者，1∶1随机分配，分别接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）或培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）治疗。研究的主要终点为OS，次要研究终点ORR、DCR、PFS。

在最新的ESMO大会上，更新了相关数据。

结果显示：数据截至2021年5月7日，在随访35.5个月中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）的治疗中，O+Y相比化疗来看，mOS延长了4个月,分别是18.1个月vs 14.1个月（HR 0.73），相对于化疗，O+Y降低了27%的死亡风险。

和化疗相比，O+Y持续带来OS获益，NIVO+IPI组炎性基因表达评分高分患者比低分患者具有更长生存（21.8个月 vs 16.8个月）；而化疗组中评分和OS延长不相关。基线LIPI低，中，高分患者接受NIVO+IPI治疗具有OS改善趋势，HR（95% CI）分别是0.83（0.44~1.57），0.76（0.57~1.01）和0.78（0.60~1.01）。安全性与之前相比无显著变化。

有趣的事，在因为不良反应停药的患者中，ORR为67%，mDoR为20个月！

mOS为25.4个月，比整体人群的18.1个月更长！

#胃癌篇#

ADC惊喜不断 免疫持续闪耀

1.DESTINY-Gastric01 02：

DS8201治疗HER2+胃癌临床数据再更新

Enhertu（DS8201）是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物（ADC），且该药分别于2020年9月、2021年1月在日本、美国获得批准，用于治疗HER2阳性转移性胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者。在先前接受过一种曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性转移性和/或不可切除性胃或GEJ患者中，靶向HER2的ADC——DS8201治疗提供了具有临床意义且持久的肿瘤缓解。

DESTINY-Gastric02是评估Enhertu治疗HER2+胃癌或GEJ患者的开放标签、多中心的Ⅱ期试验。试验纳入了79名患者，每名患者以6.4mg/kg Q3W标准用药，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗）。

截至2021年4月9日，研究达到了主要终点和关键次要终点：

在79例可评估患者中，通过独立中央审查（ICR）评估DS8201治疗HER2+胃癌或GEJ患者的ORR为38%（95%CI:27.3-49.6%），DCR可达81%。

mPFS为5.5个月（95%CI:4.2-7.3），DoR为8.1个月（95%Cl，4.1-NE）。

这些结果与之前发表在《新英格兰医学杂志》上的DESTINY-Gastric01 2期临床试验的结果一致。但DESTINY-Gastric02是一项针对西方HER+胃癌患者的的研究，其在中国患者的疗效还有待进一步验证。

2.ORIENT16：

迪利单抗一线治疗胃癌

信迪利单抗是国产PD1注射液，本次大会公布了联合化疗一线治疗胃或GEJ的3期临床研究(ORIENT-16)结果。ORIENT-16研究是一项随机、双盲、多中心、III期研究（NCT03745170），旨在比较信迪利单抗和安慰剂，联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及GEJ的有效性和安全性。

研究纳入未经治疗的不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌成人（≥18岁）患者。患者按1:1随机接受信迪利单抗（体重 < 60 kg和≥60 kg分别静脉注射3 mg/kg和200 mg，Q3W）和安慰剂分别联合化疗（CapeOX：奥沙利铂130 mg/m2 静脉注射 Q3W，最多6个周期。

主要研究终点为总体人群和CPS≥5人群的总生存期（OS）。

截至2021年6月20日，中位随访的18.8个月：

在CPS≥5人群中，信迪利组与对照组mOS 分别为18.4月 vs 12.9月，延长了5.5个月，降低34%的死亡风险；

总体人群中俩组mOS 15.2月 vs 12.3月。总生存期在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。

在CPS≥5人群中（HR 0.660，95%CI 0.505-0.864，p=0.0023）和总体人群中（HR 0.766，95%CI 0.626-0.936，p=0.0090）信迪利单抗联合化疗mPFS为7.1个月，相比单独化疗延长了1.4个月，显著降低近40%的进展风险。

#乳癌篇#

DS8201或踩TDM1上位  维利帕尼败北？

1.DS8201 vs TDM1降低复发风险72%！

DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。

截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组，DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月;DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.5546（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）。

两组观察到的TEAE发生率相似。两组均未发生药物相关死亡。10.5%的DS8201组患者（大多数[9.7%]为1/2级；0例为4/5级）和1.9%的T-DM1组患者（均为1/2级）发生了药物相关间质性肺炎(ILD)。

2.1+1+1＜3？PRAP抑制剂维利帕尼

未能改善TNBC患者生存结局

根据 4 年的随访结果，在新辅助紫杉醇中加入卡铂，再用多柔比星和环磷酰胺，可以显著提高初治三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的病理完全缓解 (pCR) 率和无事件生存率 (EFS)。今年ESMO大会上提交了BirghTNess研究的扩展数据，PARP抑制剂维利帕尼（Veliparib）的加入未带来额外的生存获益。

在双盲、安慰剂对照、3 期 BrightTNess 试验中，634 名初治 II/III 期 TNBC 患者以 2:1:1 的比例随机接受每周80 mg/m^2 的紫杉醇治疗，共 12 剂，最多 16周加卡铂曲线下面积 (AUC) 6 mg/mL 每 3 周一次，共 4 个周期加维利帕尼 50 mg 每天两次口服（A 组；n = 316）；卡铂加紫杉醇加安慰剂（B 组；n = 160）；或紫杉醇加安慰剂（C 组；n = 158）。然后每 2 或 3 周给予阿霉素 60-mg/m 2剂量和 600 mg/ m 2环磷酰胺，共 4 个周期。患者在最后一剂化疗后 2 至 8 周接受手术。

中位随访 4.5 年时，A 组的 4 年 EFS 率为 78.2%（95% CI，73.5%-83.2%），B 组为 79.3%（95% CI，72.9%-86.2%）和 C 组为68.5%（95% CI, 61.3%-76.6%) 。与单独使用紫杉醇相比，在卡铂和紫杉醇中加入 PARP 抑制剂维利帕尼可使事件或死亡风险降低 37%（HR，0.63；95% CI，0.43-0.92 ; P = .02）；然而，当将维利帕利方案与卡铂/紫杉醇进行比较时，未观察到无事件生存 (EFS) 获益（HR，1.12；95% CI，0.72-1.72；P = .62）。事后分析表明，与紫杉醇相比，卡铂/紫杉醇对 EFS 的改善最大（HR，0.57；95% CI，0.36-0.91；P = .02）。

关于安全性，所有治疗组治疗后出现的骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性髓系白血病 (AML) 和继发性恶性肿瘤的发生率相似。

3.无需一年，6个月曲妥珠单抗就能起效？

在一项缩短曲妥珠单抗单药辅助治疗的5项非劣效性RCT荟萃分析中，以确定持续时间少于 12 个月 (m) 的辅助曲妥珠单抗的标准是否对HER-2阳性早期乳腺癌患者的治疗结果具有非劣效性。PERSEPHONE、PHARE 和 HORG 比较 12m 与 6m；SOLD 和 Short-HER 比较了 12m v 9weeks[w]。主要结果是侵袭性无病生存（IDFS）。

迄今为止，已从4项试验中获得IPD，并使用了PHARE的已发表数据。对于IDFS主要结局的ITT分析，所有5项试验的2%绝对界值的非劣效性限值计算为1.19，比较12m与6m的3项试验的非劣效性限值为1.20，比较12m与9w的2项试验的非劣效性限值为1.25；对于12个月与小于12个月（合并所有5项试验），5年IDFS率分别为88.46%和86.87%。治疗的校正HR为1.14（95%置信区间(CI) 0.88~1.47），非劣效性p=0.37；对于12m与6m，5年IDFS率分别为89.26%和88.56%。治疗的校正HR为1.07(90% CI 0.98~1.17)，非劣效性p=0.02；对于12m与 9w，5年IDFS率分别为91.40%和89.22%，治疗的校正HR为1.27(90% CI 1.07~1.49)，非劣效性p=0.56。所有5项试验的Cochran Q均为5.5，比较12m与6m的3项试验为0.91，比较12m与9w的2项试验为1.1。

总的来说就是曲妥珠单抗辅助治疗持续6m的疗效非劣效于12m，但9w的疗效未达非劣效。

4.谁是内分泌最佳治疗方案？

5年vs 2年？

LEAD（GIM4）研究是一项多中心非盲随机对照三期临床试验，共纳入绝经后女性2056例按1∶1随机分为两组：对照组（1030例）每天口服来曲唑2.5毫克连续2～3年；延长组（1026例）每天口服来曲唑2.5毫克连续5年。

结果显示，中位随访11.7年后，对照组1030例与延长组1026例意向治疗患者相比：

浸润病变或死亡发生率：25.4%比20.7%（262比212例）

12年无浸润病变生存率：62%比67%（95%置信区间：57～66、62～71；风险比：0.78，95%置信区间：0.65～0.93；P=0.0064）

总死亡发生率：14.3%比11.3%（147比116例）

12年总生存率：84%比88%（95%置信区间：82～87、86～90；风险比：0.77，95%置信区间：0.60～0.98，P=0.036）

不良反应方面，对照组983例与延长组977例实际治疗患者相比：

3～4级关节疼痛发生率：2.2%比3.0%（22比29例）

3～4级肌肉疼痛发生率：0.7%比0.9%（7比9例）

治疗相关严重不良事件：0.3%比0.8%（3比8例）

毒性反应相关死亡事件：未见

由此可见，对于术后完成2～3年他莫昔芬内分泌治疗的绝经后早期乳腺癌患者，来曲唑延长内分泌治疗5年与2～3年相比，生存率显著较高。因此，5年来曲唑应为乳腺癌最佳内分泌治疗方案。

#妇科肿瘤篇#

复发性卵巢癌的精准治疗探索

阿替利珠单抗±贝伐珠单抗±乙酰水杨酸

治疗复发性铂耐药性卵巢癌（LBA32）

单用PD-(L）1在卵巢癌中的抗肿瘤作用有限。假设阻断VEGF和PGE2可通过逆转内皮屏障使T细胞浸润并随后通过PD-L1阻断激活，由此首次进行PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、VEGF抑制剂贝伐珠单抗和不可逆性COX1/2抑制剂乙酰水杨酸的三联组合方案研究。

2期、随机、多中心EORTC-1508研究中，122例铂耐药性卵巢癌（PROC）患者被随机分配接受以下治疗方案中的一种，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。其中，方案2和3因为PD-L1抑制剂单药治疗在3期研究中显示作用不足而很早结束。

1)贝伐珠单抗（n=33）

2)阿替利珠单抗+安慰剂（n=11）

3)阿替利珠单抗+乙酰水杨酸（n=13）

4)贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+安慰剂（n=32）

5)贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+乙酰水杨酸（n=33）

主要终点6个月时无进展生存（PFS-6）。次要终点包括耐受性、PFS、缓解率（RR）和首次后续治疗时间（TFST）。在方案1-3的患者中，75%因疾病进展交叉到贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗。

结果显示五组患者：

• PFS-6分别为22%、9%、23%、25% 、25%

• 中位PFS分别为2.3、2.1（HR=1.78，0.89-3.58）、2.2（HR=0.95，.49-1.85）、4.1 (0.84、0.50-1.38）和4.0个月（0.81、0.49-1.34），RR分别为10%、0%、9%、19%和15%

• 中位TFST在包含贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的组中最长（3.0、2.4、1.8、5.3和5.8个月，p<0.001）

• 3/4级治疗相关不良事件分别为48%、10%、36%、32% 和30%

结果显示，在贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的组合中加入乙酰水杨酸并没有提高疗效，但相对二者单独治疗（±乙酰水杨酸）均在数值上改善了PFS和TFST，值得进一步探索。

奥拉帕利维持治疗再挑战PARP抑制剂

治疗进展卵巢癌：PFS显著改善（LBA33）

随机、双盲、3b期OReO/ENGOT Ov-38研究是首次在既往PARP抑制剂治疗后疾病进展的患者中评估再次使用PARP抑制剂维持治疗的作用。

研究纳入既往接受过PARP抑制剂治疗、最近含铂化疗（PBC）治疗缓解的非粘液性铂敏感复发性卵巢癌（PSR OC）患者，随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗，直至疾病进展，根据有无BRCA突变分为两个队列，分别112和108例患者，主要终点PFS。

BRCA突变+队列：

• 中位PFS分别为4.3和2.8个月（HR=0.57，95% CI：0.37-0.87，P=0.022）

• PFS率在6和12个月时分别为35%和13%、19%和0%

BRCA突变-队列：

• 中位PFS分别为5.3和2.8个月（HR=0.43，95% CI：0.26-0.71，P=0.002）

• PFS率在6和12个月时分别为30%和7%、14%和0%

安全性数据：

• BRCA突变+/-队列≧3级不良事件（AE）发生率分别为15% VS 5%和21% VS 8%

• BRCA突变+/-队列奥拉帕利治疗组分别有3%和1%因为AE中断治疗，安慰剂治疗组均无

OReO/ENGOT Ov-38研究达到了其主要终点。无论BRCA状况如何，奥拉帕利都显著改善PFS，且一部分患者能够获得临床相关的长期获益。

奥拉帕利±西地尼布治疗复发性铂敏感性

卵巢癌：HRD可作预测标志物（LBA34）

随机、3期NRG-GY004研究在铂敏感性卵巢癌（PSOC）患者中进行，接受以下治疗方案中的一种：奥拉帕利、西地尼布+奥拉帕利、含铂化疗。

2020年ASCO公布了研究最终结果，组合治疗和含铂化疗的疗效相似，未能达到主要终点PFS。但亚组分析显示，奥拉帕利±西地尼布治疗对BRCA胚系突变（gBRCA+）患者产生了显著作用。

同源重组缺陷（HRD）可改善PARP抑制剂的疗效，但HRD与抗血管生成剂和PAPR抑制剂组合的相互作用还不清楚，基于NRG-GY004研究，进一步的生物标志物分析探索了HRD的几种衡量标准和临床结果。

使用靶向下一代测序分析BROCA-HR识别88种DNA修复或相关基因中的所有类型突变，在胚系和肿瘤DNA进行，杂合性丢失（LOH）作为亚染色体丢失的一部分，评估临床结果、同源重组修复（HRR）突变状态和LOH之间的相关性。

结果显示，NRG-GY004研究的患者中，HRR状况由BRCA突变驱动，与总体预后相关，且能够预测奥拉帕利与化疗相比的应答优势。

结语#

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