机制完全不同的免疫治疗药终于在国内上市，肺癌病人又有新药可用

2021年10月12日，百时美施贵宝宣布，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液正式在中国上市，商品名：逸沃。

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    什么是CTLA-4抑制剂？

CTLA-4全称是全人源化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T淋巴细胞上的一种跨膜受体，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞。

CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，下调免疫应答，终止免疫反应。也就是说，CTLA4参与免疫负调节。

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对于器官移植病人来说需要抑制免疫反应来防止器官排异，一些自身免疫性疾病由于免疫紊乱，需要免疫抑制剂来控制病情，基因重组的CTLA-4抗体可在体内外有效、特异地抑制细胞和体液免疫反应。

而恶性肿瘤的治疗则相反，需要调动提高机体免疫反应来杀肿瘤细胞。所以就需要抑制CTLA4的免疫负调节作用，达到负负得正的效果。

于是就研制出CTLA-4抑制剂，通过抑制CTLA-4分子，能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。

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关于CTLA-4抑制剂的研发，实际上要比目前火热的PD1/PD-L1抑制剂要早，然而最初的研究中，伊匹木单抗由于单药有效率低以及副作用较大的缺点，被PD1/PDL1抑制剂“后来者居上”。

后续进一步研究发现，CTLA-4抗体独特的临床价值体现在两方面，致敏性和长效性。

致敏性体现在CTLA-4 抗体能够改变机体免疫应答状态，从而提高其他治疗的有效性。也就是说它属于一种免疫增强剂，虽然其单药有效率低，但与PD1/PD-L1抑制剂联用，当其左膀右臂，可以获得1+1＞2的作用。

长效性体现在CTLA-4抗体可调节免疫记忆细胞，也就是说其有诱导长期免疫记忆的功能，对于免疫系统的激活作用持续时间长久。

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     伊匹木单抗是第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。早在2011年，伊匹木单抗就被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗。

在肺癌领域，2020年05月，美国FDA批准了纳武利尤单抗（O药）+ 伊匹木单抗(Y药)联合疗法用于敏感基因突变阴性、PD-L1≥1%的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

2021年NCCN指南中，对于基因检测敏感基因突变阴性，PD-L1表达阳性晚期非小细胞肺癌，O+Y的双免疫治疗均被列入1级推荐。

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值得一提的是：

1.目前伊匹木单抗在国内刚上市，价格昂贵，但有赠药政策。

2.目前国内批准的适应症是：伊匹木单抗注射液与PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。其他癌种使用仍属于超适应症。

3.由于CTLA-4抗体对免疫系统激活能力强大而持久，更容易产生免疫相关不良反应，使用前需充分评估。免疫相关不良反应可能发生在任何器官系统，而最常见的是结肠炎、肝炎、皮炎（包括中毒性表皮坏死松解症）、神经病变和内分泌疾病。

胡洋  同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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