【综述】异位垂体瘤的临床表现和病理意义

World Neurosurgery》 杂志 2019 年2月刊载[122:397-403.] 美国纽约Icahn School of Medicine at Mount Sinai的William Shuman, Joshua Loewenstern, Akila Pai, 等撰写的综述《异位垂体瘤的临床表现和病理意义的多变性:文献综述。Variability in Clinical Presentation and Pathologic Implications of Ectopic Pituitary Tumors: Critical Review of Literature 》（doi: 10.1016/j.wneu.2018.10.200.)。

目的:垂体瘤是一种常见的、得到详细描述的，起源于鞍区的颅底肿瘤。然而，也有关于罕见的只在蝶鞍外发现的异位垂体肿瘤的报道。对异位垂体瘤尚未进行全面分析。本研究描述了异位垂体肿瘤患者的表现和临床模式。

方法:对异位垂体瘤的临床描述进行全面的文献复习。对85例可应用的病例报告进行评价。

结果:异位垂体瘤最常见位于蝶窦、斜坡、鞍上间隙、鼻咽和海绵窦。大多数被报道的异位垂体肿瘤为功能性分泌性肿瘤;统计学上，它们更可能是功能性肿瘤而不是鞍区垂体瘤。以分泌促肾上腺皮质激素、泌乳素、生长激素和促甲状腺激素的肿瘤最为常见。三分之一以上的患者报告有骨质侵袭，6例报告有恶性转变。绝大多数患者表现为激素、神经或生理学症状。

结论:异位垂体肿瘤是一种罕见的垂体肿瘤，其表现与其他颅底肿瘤相似。临床表现通常与肿瘤的位置有关。异位垂体瘤更可能是功能性分泌瘤。它们也可能比位于鞍区的肿瘤有更具进袭性的行为（exhibit more aggressive behavior ）。异位垂体瘤可能是呈现病理谱系的一部分（part of a spectrum of presenting pathologies）。进一步的遗传或基因组分析是必要的，以更好地了解其发病机制和临床表现。

简介

垂体瘤是颅内常见的肿瘤，占所有颅内肿瘤的10% - 15%。定型的（stereotypic）垂体瘤的特征是起源于鞍区。大约44%的鞍区垂体肿瘤被认为是功能性肿瘤，垂体激素分泌在临床上具有显著水平。其中,最常见的是泌乳素瘤,其次是分泌GH的肿瘤和分泌促肾上腺皮质激素的肿瘤。大多数垂体瘤(71%)分为>10 mm的大腺瘤。许多较大的大腺瘤常常能连续地(contiguously)延伸到颅内间隙。尽管有特征，但在向鞍外延伸的肿瘤中仍可观察到变异。这些较大的颅内肿瘤的表现和发病率已被很好地描述。

异位垂体瘤(EPTs)，仅在蝶鞍外发现（exclusively found outside the sella），没有呈现鞍区成分，在以前的研究中有报道。异位垂体瘤(EPTs)的临床表现，以及相关的疾病，还没有得到充分的研究。在这篇综述中，我们研究了EPTs的各种组织学和临床表现。治疗模式和病人表现算法也被评估。

虽然最近的成像方式取得进步，异位垂体瘤(EPTs)通常是复杂的，经常会被误诊。对临床医生来说，它们的区别和表现仍然是一个挑战。对遗传和病理的描述也没有完全确定，并有待审核。在临床上，异位垂体瘤(EPTs)可出现在患有激素、神经系统或生理学症状的患者。目前已有85例异位垂体瘤(EPTs)的病例报告，但由于其表现形式多样，从未对其进行系统评估。异位垂体瘤(EPTs)的表现可以类似其他颅底肿瘤，但是由于没有方法来描述它们，许多都没有被发现或者被误诊好几年。

先前对异位垂体瘤(EPTs)的综述分析了某些位置或分泌状态的肿瘤亚群，而本次综述对所有异位垂体瘤(EPTs)患者进行了整体综述，以促进更全面的综述。本文还通过比较包括症状学、局部侵袭率、分泌状态和位置在内的几个因素来强调异位垂体瘤(EPTs)亚群的区别。也进行了异位垂体瘤(EPTs)和定型的鞍区腺瘤的比较，以便区分两种肿瘤类型及进一步对异位垂体瘤(EPTs)的一般特征进行描述。

在与这些肿瘤易感性增加相关的基因突变方面，异位垂体瘤(EPTs)还没有被表征。定型的鞍内肿瘤与异位垂体瘤(EPTs)之间的多方面的不同证明了这一问题。

方法

在PubMed上对异位垂体瘤(EPTs)的临床描述进行全面的文献检索，并使用PRISMA指南进行系统综述。对论文的查询要求检索标题中出现“异位（ectopic）”和“垂体（pituitary）”的论文，论文中出现“肿瘤（tumor）”或“腺瘤（adenoma）”的论文。纳入标准为英文、全文病例报告、病例研究系列和综述。我们对标题和摘要按以下排除标准的进行审查:1)未提及EPTs, 2)描述已转化为垂体瘤的颅外肿瘤，或3)未明确定义垂体瘤与鞍区垂体完全不连续。最后一次搜索是在2018年3月31日。病例中要求描述位置，肿瘤的特征，和病人的表现。在适当的情况下使用卡方检验比较EPTs和鞍内肿瘤的特征。P值<0.05认为有统计学意义。使用SPSS(美国纽约州Armonk,IBM公司版本22.0)进行统计检验。这次搜索共得到116篇出版物。图1演示了用于识别相关出版物的选择过程。

结果

检索结果总共得到116篇发表的论文。图1演示了用于识别相关发表的论文的选择过程。这产生了64篇合格的发表的文章，其中有85例记录到的EPTs病例。

肿瘤的特点

在85例报告的肿瘤中，6例被分为恶性或已经发生恶性转变。其余被定义为“腺瘤”。这些肿瘤在颅底和颅底以外的几个地方被发现。最常见的位置为蝶窦(28)、斜坡(14)、鞍上空间(13)、鼻咽部(8)、和海绵窦(5)。图2显示了肿瘤的常见位置。报告6例(6)恶性肿瘤:鼻咽部3例(占鼻咽部患者的37%)，斜坡1例(占斜坡患者的7.7%)，鼻腔1例(占鼻腔患者的50%)，鞍旁空间1例(占鞍旁空间患者的100%)。

报告骨质侵袭或侵蚀31例(36%)。这些肿瘤的骨性受累及通过影像或手术切除可见。肿瘤受累的多发部位为斜坡(13例;斜坡患者占93%），鼻咽部（5例;占鼻咽部患者的63%，蝶窦（12例;占蝶窦患者的43%)。6例恶性肿瘤中有5例(83%)报告有骨质侵袭。

在报告的85例中，至少72例(85%)肿瘤分泌1种或1种以上垂体激素。促肾上腺皮质激素(ACTH)是最常见的分泌激素(36%)。泌乳素(PRL)、生长激素(GH)和促甲状腺激素(TSH)也很常见。卵泡刺激素和促黄体生成素较为少见。在72例分泌性肿瘤中，14例(占总的异位垂体瘤的16%)同时分泌2种或更多种垂体激素。报告的病例中有14例(16%)未报告垂体激素分泌。其中一些病例将肿瘤归类为无功能性垂体瘤，尽管其他患者是早期的病例，根本没有检测分泌情况。

在分泌性肿瘤中，50例(占总数的59%)被确定为功能性肿瘤。如果肿瘤1)免疫组化染色上有激素表达，2)临床上表现活跃(引起患者的激素症状)，则认为肿瘤有功能。Askitis 等在他们的215例鞍区垂体腺瘤的病例研究系列中报告，使用相同的功能标准，约44%的鞍区肿瘤被认为是功能性的。通过卡方检验，两个人群的卡方统计数值分别为5.567和P 0.018(表1)。还对每个人群的分泌亚型进行了检验(表2)。泌乳素瘤是鞍区肿瘤中最常见的亚型(61%)，未见分泌TSH肿瘤的报道。在异位垂体瘤（EPTs）中，产生ACTH的肿瘤是最常见的亚型(46%)，产生TSH的亚型占16%。并分析了肿瘤位置的分泌亚型。14例斜坡肿瘤中有9例(64%)分泌PRL。10例鼻咽部肿瘤中有7例(70%)分泌TSH。35例蝶窦肿瘤中有16例(46%)产生ACTH。

33例异位肿瘤报告了肿瘤的大小。其中，平均直径为20.6毫米，范围为3毫米到52毫米。

患者表现

报告的85例患者中，女性43例(50.6%)，男性42例(49.4%)。平均诊断年龄为46岁，范围从11岁到78岁。

大多数患者的症状可分为3类:激素、神经系统和生理学。图3显示了每种类型症状的出现情况。3例患者(占总人数的3.5%)没有出现症状;他们的肿瘤是偶然发现的。

激素症状表现为肿瘤分泌激素的典型病理反应。例如，报告的最常见的症状汇集（constellations of symptoms）是由分泌ACTH的肿瘤引起的库欣综合征(占所有患者的24.7%)、分泌GH的肿瘤引起的肢端肥大症(11.8%)和分泌TSH的肿瘤引起的心悸（heart palpitations）(7.1%)。常见的神经问题包括头痛(占所有患者的22.4%)、视觉障碍(16.5%)、眼球运动缺陷(8.2%)、麻痹(4.7%)和听力丧失(3.5%)。生理症状包括伴鼻腔充血（nasal congestion）伴气道阻塞(9.4%)、鼻衄（epistaxis）(3.5%)和可见的肿块（visible lumps）(2.4%)。7例(占有生理性症状的53%)出现鼻咽部肿瘤伴有这些生理症状。

讨论

异位垂体瘤（EPTs）是垂体肿瘤的罕见表现。这些肿瘤往往被误诊为恶性或其他颅底病变，而未被正确识别为异位垂体瘤（EPTs）。其临床表现与典型的颅底或鼻咽部肿瘤相似，主要表现为头痛、感觉丧失和面瘫，以及功能性垂体腺瘤，主要表现为库欣综合征、肢端肥大症和甲状腺功能亢进。

尚不清楚异位垂体瘤（EPTs）的来源;被接受的假设认为，肿瘤是由在胚胎发生过程中Rathke囊(pouch)细胞的迁移产生的(derived from cells of the Rathke pouch during its migration in embryogenesis)。Rathke囊通常从咽顶上升加入神经垂体（The pouch normally ascends from the pharyngeal roof to join he neurohypophysis）。当茎破裂（stalk ruptures）时，它就失去了对咽顶的附着（loses its attachment to pharyngeal roof）。 在这一过程中，在腺垂体外的剩余垂体细胞的沉积被认为是大多数异位垂体瘤（EPTs）的主要来源，特别是在咽部或鞍下部位（pharyngeal or subsellar locations）。位于鞍上区域的异位垂体瘤（EPTs）也被认为来自于Rathke囊，但是来自于在从垂体前叶远侧部上升期间（ascent from the pars distalis）从垂体前叶结节部异常迁移的细胞（from cells that aberrantly migrate from the pars tuberalis）。因此，异位垂体瘤（EPTs）通常被发现沿着Rathke 囊洄游路径（migratory path）：在颅底周围的几个位置(如蝶窦、斜坡、鼻咽)和某些鞍上区域(如鞍上池、脑室)中发现，均倾向于中线。与鞍内垂体瘤一样，异位垂体瘤（EPTs）能够所有的垂体激素，甚至同时分泌几种激素。

临床表现主要与部位相关。斜坡肿瘤最常见的表现为头痛和颅神经病变，而鼻咽部异位垂体瘤（EPTs）最常见的表现为鼻出血和鼻充血（epistaxis and nasal congestion）。位置与激素分泌也存在相关趋势:斜坡肿瘤最可能分泌PRL，鼻咽部肿瘤最老年分泌TSH，蝶窦肿瘤最可能分泌ACTH。

异位垂体瘤（EPTs）和鞍内垂体肿瘤之间在功能性肿瘤的发生率上有很大差异。卡方检验表明，该比较得出的p=0.018具有统计学显著性。因此，异位垂体瘤（EPTs）比鞍区肿瘤更有可能是功能性分泌性肿瘤。此外，异位垂体瘤（EPTs）也更有可能同时分泌多种垂体激素。虽然发现16%的异位垂体瘤（EPTs）分泌2种或更多种垂体激素，绝大多数的鞍内肿瘤为单克隆的；不到2%的鞍内肿瘤分泌1种以上的垂体激素。异位垂体瘤（EPTs）与鞍区肿瘤，除了分泌性肿瘤的发生率不同之外，分泌性肿瘤的亚型也不同。这些差异表明，这两种类型的肿瘤可能具有不同的发病和发展机制。在这些比较中一个潜在的偏倚来源是，所有考虑的鞍区垂体肿瘤都是在单个医疗机构的研究中报道的，而异位垂体瘤（EPTs）是从个别报道的来源收集的。这可能忽略了人口统计数据所起的作用，但是异位垂体瘤（EPTs）是极其罕见的肿瘤，没有同等规模的单个医疗机构的研究进可作比较。

虽然大多数鞍内垂体瘤被认为是良性和无侵袭性的，但异位垂体瘤（EPTs）倾向于表现出更具进袭性行为。它们通常被诊断为良性腺瘤，但也有几例骨质侵袭、肿瘤种植、坏死灶（foci of necrosis）、和恶性转变的报告。这些发现都是转移性肿瘤的标志，并将异位垂体瘤与鞍区肿瘤区分开来。尚不清楚这种进袭性表现的病理机制。局部骨质侵袭是异位垂体瘤（EPTs）常见会发生的，大多数恶性病例也报告同时发生骨质侵袭。

虽然异位垂体瘤（EPTs）很少见，Hori报道认为没有异位垂体细胞的发生率;它们存在于大多数健康胎儿和成人的咽部和软脑膜中。因此，在胚胎发生过程中垂体细胞在蝶鞍外的沉积不太可能是EPTs的直接预测因子。更可能的是，由可能的遗传易感性引起的肿瘤转化是一个更可靠的决定因素。

基于我们的分析，将EPTs纳入可能的脑肿瘤的鉴别诊断可能是有益的。影像学的进一步发展可能有助于在诊断检查中早期发现EPTs。也需要更好的成像能够在诊断检查期间识别EPT。由于EPTs位于鞍区以外位置，且磁共振成像的静态特性，通常采用的鞍区 MRI检测方法往往不能检测到EPTs。可能会有更为动态和/或代谢成像，如正电子发射断层扫描，会起到作用。

建议对EPT患者进行术后随访。在EPTs的治疗中，可能需要更多的放疗干预。化疗方案的效用仍有待确定。最有可能的是，这些表现代表了存在有关EPT的连续的病理学（these presentations representa continuum of pathologies that exist for EPTs）。

进一步的遗传或基因组分析是必要的，以更好地描述临床结果。最近对鞍区垂体肿瘤的研究报告在不同的分泌亚型和肿瘤形态中发生不同的基因突变。EPT也表现出多种分泌亚型、临床表现和肿瘤位置。因此，它们有望表现出基因组改变的模式。然而，这些改变可能是RPT所特有的，因为他们表现不同于鞍区垂体瘤的形态。

由于EPT很少见，大部分文献都是病例报告和病例系列。这导致了本研究的一些局限性。来自不同机构的报告导致了人口混合、不同的实践模式和缺乏外科医生的连续性，而国际报告可能导致不同的治疗算法和规则。此外，相隔数年发表的报告可能反映了实践和协议的差异。EPTs的稀缺性也导致了一个小的队列，这是本研究的另一个局限性。进一步关注遗传原因和患者结果的研究可能阐明治疗EPTs患者的最佳做法。

结论

异位垂体瘤（EPTs）是一种罕见的垂体肿瘤，只在蝶鞍外发现，没有蝶鞍成分。它们的临床表现和相关的疾病尚未得到充分的研究。对85例可得的病例报告进行全面审查和评价。异位垂体瘤（EPTs）常见于颅底，半数以上的异位垂体瘤（EPTs）属于功能性肿瘤。它们的症状与它们所处的位置有关，与鞍区起源的肿瘤相比，它们更可能是功能性肿瘤。常见的表现包括激素、神经系统和其他生理症状。异位垂体瘤由于表现与其他肿瘤相似，常在未被正确识别前被误诊为其他颅底病变。与鞍区肿瘤相比，它们可能表现出更强的进袭性行为，有几个报告的病例有骨质侵袭、肿瘤种植、坏死灶和恶性转变。异位垂体瘤可能是存在的病理学谱系的一部分。对异位垂体肿瘤进一步的遗传或基因组分析是必要的，以更好地描述其临床结果和发病机制。