靶向巨噬细胞（M2)的选择性pi3k-γ抑制剂（Eganelisib）-有望克服免疫耐药

作为近十年来三阴乳腺癌治疗的重大突破，IMpassion130研究把三阴性乳腺癌的治疗带入免疫治疗的时代。与白蛋白结合型紫杉醇单药相比，阿特珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇方案的ORR从45.9%提升至56.0%，中位PFS从5.0个月提升至7.5个月。在PD-L1阳性人群中一举将中位OS提升至2年以上，达到惊人的25个月，可以说，IMpassion130研究为三阴性的乳腺癌树立了OS的新标杆。

但是，我们也要看到，即便IMpassion130研究取得了巨大的成功，还是有近一半的三阴性乳腺病人不能从免疫治疗中获益，而且即便是获益的人群，中位PFS也只有7.5个月。免疫治疗产生获得性耐药的最大的罪魁祸首在于肿瘤微环境中存在的免疫抑制性巨噬细胞（M2)，所以，如果能将抑制性的巨噬细胞逆转至抗肿瘤巨噬细胞，则能克服免疫所致耐受。

Eganelisib的作用机制

Eganelisib (IPI-549)为一类创新药，口服的PI3K-γ抑制剂，具有独特的作用机制。临床前的研究表明，PI3K-γ在肿瘤微环境中维持肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制状态中起到非常重要的作用，靶向PI3K-γ的Eganelisib能够重编程肿瘤微环境内关键的免疫抑制性巨噬细胞（M2）向抗肿瘤巨噬细胞（M1)转换，下调免疫抑制，增加免疫活性，最终导致杀伤性T细胞的活化与增殖 。

在2020年的San Antonio乳腺癌专题讨论会上，公布了MARIO-3试验的数据，结果用非常惊人来形容。这是一项国际性、前瞻性、随机的II期临床试验（MARIO-3），旨在研究Eganelisib与阿特珠单抗和化疗联合治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中的疗效和安全性。

试验数据如下 ：

• 100%的可评估病例（13例）显示肿瘤退缩。

• 69.2%的ORR率包括CR或PR

• PD-L1阳性中观察到了100%（5/5）的ORR率（1例CR，4例PR）

• PD-L1阳性中观察到50%（4/8）的ORR率（4例PR）

• Eganelisib治疗组外周血中观察到了M2型巨噬细胞和MDSCs数量的减少和T细胞活力的恢复

• 在阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇的基础上联合Eganelisib并没有增加新的不安全因素。＞3级的副反应为中性减少（21.4%），腹泻（14.3%），皮疹（14.3）。仅有1例病人出现3级的ALT/AST增加

鉴于Eganelisib临床研究中的靓丽表现，FDA授予eganelisib（IPI-549）与免疫检查点抑制剂和化疗相结合的快速通道认定资格，用于治疗不能手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。