告别注射，口服胰岛素曙光已现

根据国际糖尿病联盟IDF发布的《IDF全球糖尿病地图》数据显示，目前全球范围内估计有4.63亿成年人（年龄在20-79岁之间）患有糖尿病，占该年龄段世界总人口的9.3％。

中国国家卫健委的最新数据统计显示，目前我国糖尿病患病人数已经超过1.298亿，其中2型糖尿病是中老年人最常见的慢性病之一。而这一数量随着老龄化率不断提升，仍在持续快速增长。

在临床治疗方面，1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命并控制高血糖及相关并发症。2 型糖尿病患者虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素。高频率的皮下注射胰岛素严重降低了患者的生活质量。

为此，多年来长效胰岛素及非注射型的胰岛素制剂开发成为了糖尿病治疗领域内的一个重点研发方向。今天，我们将重点介绍已进入III期临床的口服胰岛素药物ORMD-0801。

口服胰岛素挑战

人体在摄入含有碳水化合物的食物后会迅速引起胰岛素分泌，胰岛素经肝门静脉被肝脏从血液中分离出来。此时，肝门静脉中胰岛素浓度是体循环中的2-3倍，形成门静脉/外周胰岛素浓度梯度。这一浓度梯度有利于保持体内胰岛素浓度的动态平衡（下图左）。

而注射胰岛素则直接进入体循环中，在组织内均匀分布，导致门静脉/外周胰岛素梯度平衡被破坏，进一步导致肝脏葡萄糖生产和肝糖原储存之间的平衡被破坏，产生高血糖（下图右）。若为控制血糖增加注射胰岛素的剂量则可能会导致低血糖症状的出现。

图片来源：凯莱英药网

以此为前提，口服胰岛素经肠吸收后到达门静脉并直接输送至肝脏，然后输送至外周循环，从而重建生理性的门静脉/外周胰岛素浓度梯度。因此，口服胰岛素不仅在用药便捷性和依从性上有优势，其重建门静脉-外周胰岛素浓度梯度的治疗优势更是优于其他给药途径。

然而，胰岛素作为一种多肽物质，在经肠吸收过程中面临诸多困难，如一系列pH敏感蛋白酶的降解作用，肠道粘液层的阻挡等。目前，研究者主要通过抑制肠内酶消化功能和增加细胞旁路通道转运等手段来促进口服胰岛素的吸收。

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ORMD-0801

ORMD-0801是由Oramed Pharmaceuticals从Hadasit Medical处引进的创新性口服胰岛素。该药所采用的口服多肽输送系统通过添加含有大豆胰蛋白酶抑制剂以及钙清除螯合剂的辅料，抑制小肠中蛋白酶的水解作用并改善多肽穿过肠上皮进入体循环的易位转运，从而促进胰岛素摄取。

该药在II型糖尿病临床试验阶段表现亮眼：

该项为期28天、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究的IIb期临床试验（NCT02496000）于2015年7月启动，共招募了188名2型糖尿病患者。患者每日睡前服用安慰剂或不同剂量的ORMD-0801（16 mg & 24 mg）。试验主要终点为治疗第4周相较于基线检查时夜间血糖水平的平均变化，通过连续血糖检测（CGM）测量。

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试验结果显示，在安慰剂组中，平均夜间CGM较基线增加13.7±26.1 mg/dL，而合并ORMD-0801剂量组的CGM增加明显较小，为1.7±23.5 mg/dL（p=0.0120），达到试验主要终点。

此外，在24小时、空腹和日间CGM血糖控制方面，ORMD-0801剂量组同样显著优于安慰剂组。

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目前，ORMD-0801用于治疗2型糖尿病的III期临床试验和治疗NASH的II期临床试验正在进行中。若能成功上市，将会有效改善糖尿病患者的日常用药的依从性和舒适度，同时也为肽类药物的口服制剂提供了全新的研发路径。

文章引用

http://med.china.com.cn/content/pid/291992/tid/1026

封面图片来源：

https://insights.omnia-health.com/coronavirus-updates/diabetes-management-during-covid-19