个人观点（2021.8.22）：质疑权威--ⅠB期非小细胞肺癌术后都需要辅助治疗吗？
前言：肺癌最常见的分两大类：非小细胞肺癌与小细胞肺癌。它们的生物学行为、临床表现、预后效果、治疗措施等方面都有不同。所以治疗指南也是分开的。但我们在临床中，发现非小细胞肺癌中最主要的类型，鳞癌与腺癌也是有很大不同的；甚至腺癌中的实性传统肺癌与磨玻璃为表现的肺癌也是大有不同的！如果把鳞癌、传统实性腺癌与磨玻璃为表现的肺癌放在一起制定的同质化的治疗方案，会不会也是有偏差呢？我没有循征依据，但临床来看，是显然的。我们今天想针对ⅠB期非小细胞肺癌完全手术后是否需要辅助治疗这个问题谈谈点个人的想法。为什么要讲这个问题呢？因为在网络问诊中、在门诊工作中遇到许多ⅠB期非小细胞肺癌术后的病人，我觉得应该是不需要术后辅助治疗的，但他们在更大的医院、在著名教授、在省市级医院却有很多被建议实施了术后辅助治疗，当然教授也是按指南规范在办事的，可是这指南或规范是不是合理？有没有人也像我一样质疑呢？
首先申明，今天主要只针对ⅠB期非小细胞肺癌，其他的病期的不在讨论关注范围之内。我们先来看，为什么ⅠB期非小细胞肺癌中的许多病人会广泛被建议接受术后辅助治疗。是基于＜2021版Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南＞，下面是有关内容的描述：
重点：EGFR阳性的ⅠB期非小细胞肺癌完全切除后可考虑应用奥悉替尼辅助治疗。而且是最高等级的1A类证据推荐。为什么呢？下面有表述：
证据：全球多中心的ADAURA研究显示对于EGFR阳性的ⅠB期非小细胞肺癌，肿瘤切除术后使用奥悉替尼辅助治疗3年，可降低疾病复发或死亡风险61%。对于EGFR阴性的又是如何呢？下面也有表述：
若EGFR阴性，那么没有高危因素的不常规推荐辅助化疗，而有高危因素的，经多学科讨论评估后可考虑术后辅助化疗。高危因素包括：低分化肿瘤（微乳头型腺癌及分化差的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯及气腔内播散。
总结来说：ⅠB期非小细胞肺癌如果EGFR阳性，则推荐术后奥悉替尼辅助治疗3年；如果阴性无高危因素则不需要辅助治疗，有高危因素则辅助化疗！总的来说，有循证依据，有数据支撑，被NCCN采纳，也写入国内的术后辅助治疗指南，这本该一点问题都没有的。但让我质疑困惑的不是这研究有啥不对，而是该ⅠB期非小细胞肺癌的分期是不是最合理？因为ⅠB期非小细胞肺癌不管在第7版还是第8版中都代表了不同程度的多种肺癌，不对ⅠB期非小细胞肺癌进行分层区分，可能会把大家带偏方向。
我们先来看第7版肺癌分期中ⅠB期非小细胞肺癌的包括哪些：
有且只有T2aN0M0才是ⅠB期非小细胞肺癌
一是我不知道“肿瘤累及主支气管（距隆突大于等于2厘米）、累及脏层胸膜、部分肺不张”到底是算T2a还是T2b？如果是归到T2b，那么这些就不是ⅠB期非小细胞肺癌，而是Ⅱa期了。但从大家平时说累及脏层胸膜就是ⅠB期来讲，应该是算T2a的吧？二是肿瘤没有前面这几条，而是大小在3－5厘米之间属于T2a。
再来看第8版分期的ⅠB期非小细胞肺癌是怎样的：
与第7版一样的，也是有且只有T2aN0M0才是ⅠB期非小细胞肺癌
但详细描述中，包括的是：累及主支气管（未达隆突）、累及脏层胸膜及肺不张（未超过肺门），同样我不知道这几种情况是算T2a还是T2b?另外一个就是肿瘤大小在3－4厘米之间，原来第7版中的4－5厘米划到T2b去了，而原来第7版中的5－7厘米升级到T3去了。
来对比一下第7版与第8版分期中的：
第7版：1、累及主支气管（距隆突大于等于2厘米）；2、累及脏层胸膜；3、部分肺不张；4、大小在3－5厘米之间
第8版：1、累及主支气管（未达隆突）；2、累及脏层胸膜；3、肺不张（未超过肺门）；4、大小在3－4厘米之间
如果前3条，我们不去纠结细节差异，最大的变化是第4条，也就是说4－5厘米大小的升级了。下面是两版分期的对比图：
我们再来看ADAURA研究的入组病例，它是按第7版分期的，也就是说符合“1累及主支气管；2累及脏层胸膜；3合并肺不张；4肿瘤大小3－5厘米之间”这四条中的一条，就是当时入组的ⅠB期非小细胞肺癌。对于符合实性肿块达到了3－5厘米，或者肿瘤已经阻塞支气管导致肺不张、或者累及主支气管，只是因为淋巴结没有转移而归入早期肺癌之列，对这些病例进行术后辅助治疗，完全没有异议，又有数据支撑。但我们现在临床上多见的，被广泛手术的早期肺癌恰恰是磨玻璃结节为表现的或者3厘米以内的早期肺癌，它们没有累及脏层胸膜时归入ⅠA期，那没有问题，反正是不需要术后辅助治疗的。可如果它们刚好邻近肺的边缘，累及脏层胸膜了，便归入ⅠB期了，对他们进行术后辅助治疗是不是合理呢？ADAURA研究有没有针对ⅠB期非小细胞肺癌再进行分层分析？还有个关键问题是如果肿瘤累及主支气管或长到3－5厘米仍无淋巴结转移或远处转移，大概是以鳞癌为多见，腺癌如果实性，长到3－5厘米之间的，或已经伴有阻塞性肺不张的，淋巴结有转移更常见。所以病理类型上也存在偏差（点击链接：个人观点(2020.3.28)：我们开的那些巨大肺癌为什么效果比较好？）。所以即便将该研究中的不同期别进行了分析，仍可能还不足以说明具体的问题。如果因此导致针对小肺癌或磨玻璃结节肺癌累及胸膜的进行常规的术后辅助靶向治疗或化疗，带来的影响是非常巨大的，很可能浪费数以千万计，甚至亿计的医保与患者自负经费。我是心存质疑与困惑的！
首先要明显的是：肿瘤的转移与否，预后好坏最主要是看它自身的生物学行为恶性程度的高低。我们肺癌的分期最主要的也是淋巴结与血行是否存在转移，即便肿瘤小到不足3厘米，只要有纵隔淋巴结转移，马上达Ⅲ期，只要有远处转移，马上是Ⅳ期。而对于局部生长为主的，则在分期中宽容的多，即便长到近7厘米，在第7版中甚至也只是ⅠB期。
上图先为了说明肿瘤不是很大，同样可以广泛转移。原发灶位于右肺，约3－4厘米之间，两肺广泛转移。而下面的肿瘤虽然大达约6厘米，却没有淋巴结转移：
这两个对比先来说明肿瘤并不是大就要转移，小就不转移。大小只是因素之一而已。在前文的链接文章中，还有13公分以上的术后已经数年了都没有转移或复发的。大且没转移的也多是鳞癌。
再者，为了说明ⅠB期非小细胞肺癌术后辅助治疗的这个困惑，我们举几个肺癌的例子（下面的肺癌CT图像不考虑淋巴结是否有转移，我们都当它没有转移，只为说明肿瘤大小与位置）：
上图示原发肿瘤不足3厘米，阻塞左上叶支气管，伴肺不张，临床分期属ⅠB期非小细胞肺癌
上图示左上叶占位，阻塞主支气管，未累及隆突，肿块约5厘米，假定没有淋巴结转移，那么按第7版时也可归入ⅠB期非小细胞肺癌
上图肿瘤约4厘米，伴胸膜牵拉受累，同样在第7版中没有淋巴结转移时也是ⅠB期非小细胞肺癌
对于上面这种ⅠB期非小细胞肺癌，术后予以辅助治疗是毫无异议的，若有人说不需要术后辅助治疗，我们还不放心呢！但再来下面这种：
磨玻璃表现为主的早期肺腺癌，胸膜牵拉受累，分期是ⅠB期非小细胞肺癌
微小实性的腺癌，紧贴胸膜，病理若提示受累，同样是ⅠB期非小细胞肺癌
上图是这几天发的一个外省手术的病例，考虑胸膜受累（后来弹力纤维检测没有受侵），该省级医院让其口服奥悉替尼已经5个月。
后面这几幅图的病例与前面那几幅图的病例，按第7版分期都是ⅠB期非小细胞肺癌，也就是说都可入组ADAURA研究，且细分后在同一组当中，你能想象它们需要同样的术后辅助治疗吗？当然也有恶性程度高的：
上图这个病例是多发癌，密度高的这个病灶术后病理是微乳头为主型，结果纵隔淋巴结是有转移的！那若微乳头成份为主，即便没有淋巴结转移，如果EGFR阳性则肯定是要术后辅助靶向治疗的，阴性则要术后辅助化疗。
结束语：今天写这篇文章的目的不是是质疑ADAURA研究本身，那是神一样的存在，且始终膜拜的！质疑或提出疑问主要是分期中ⅠB期的认定标准，在磨玻璃结节为表现的肺癌以及早期肺癌占比越来越高的情况下，可能鳞癌、腺癌不分，磨玻璃与实性不分的分期标准会给我们的肺癌治疗带来偏差。供同道以及广大关注肺癌的朋友参考。