生存期竟减少17个月！PD-(L)1免疫治疗期间慎用这些药物！
随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的兴起，越来越多的患者选择使用PD-(L)1抑制剂。目前，免疫治疗在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、尿路上皮细胞癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等几乎所有类型的肿瘤中都取得了令人惊喜的临床进展。
PD-(L)1抑制剂是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。而PD-1/PD-L1抗体可通过阻断这种连接，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。
但是，值得注意的是，有些药物在与PD-(L)1抑制剂合用时也会使PD-(L)1抑制剂的疗效大打折扣。
PD-(L)1抑制剂的使用可能伴随着与免疫相关的不良反应，从轻微(1-2级)到严重(3-4级)甚至致命。为了解决免疫相关不良反应，通常会给予患者激素治疗，但是单独用激素短时间内会控制不住，这个时候就需要再加一些药效更猛烈的免疫抑制剂。
免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。目前研究比较多的有英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗。
2020年1月，美国癌症协会电子期刊AACR发表了一篇文章，研究了同时使用免疫抑制剂对PD-(L)1抑制剂疗效的影响。
研究人员利用荷兰全国黑色素瘤治疗注册中心(DMTR)的数据，分析了2012年至2017年，一线使用PD-(L)1抑制剂治疗的1250名晚期黑色素瘤患者，出现严重毒性反应和总生存期之间的关系以及毒性反应管理是否影响这些患者的生存。
1250例患者中， 576例接受伊匹木单抗治疗，589例接受抗PD-(L)1治疗(帕博利珠单抗或纳武利尤单抗)， 85例接受伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合治疗，均为一线治疗。
1250名患者中有312名(25%)在随访期间出现严重毒性反应。没有出现严重不良反应的患者中位总生存期（OS）为15个月，出现严重不良反应的患者中位OS为23个月。
264例患者接受了针对免疫相关不良反应的治疗，与仅使用类固醇治疗的157例患者相比，65例使用抗肿瘤坏死因子（TNF）联合或不联合类固醇治疗的患者OS明显降低，从27个月降至17个月，整整缩短了10个月。
图注：接受PD-(L)1抑制剂和免疫抑制剂治疗的患者总生存期数据
临床常用的抗生素有以下几种：头孢菌素类，喹诺酮类，大环内酯类，氨基糖苷类，磺胺类，还有一些人工合成的抗生素。这些抗生素抗菌谱是不一样的，所以当临床应用时要根据抗生素的类别以及抗菌谱结合病情进行合理应用。
2018年3月，Target Oncology杂志发表了一篇文章，论述了抗生素可降低免疫检查点抑制剂对RCC、NSCLC的疗效。
试验在患有肾细胞癌（RCC）或非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中进行，评估了患者接受PD-(L)1抑制剂治疗后30天内使用抗生素对生存率和疾病进展风险之间的关系。
在RCC患者中，与30天内未接受抗生素的相比，接受抗生素的患者中位OS较短（17.3个月 VS 30.6个月），中位无进展生存期缩短（1.9个月 VS 7.4个月），以及原发疾病进展的发生率增加（75％ VS 22％）。
在NSCLC患者中，与30天内未接受抗生素的相比，接受抗生素的患者中位OS较短（7.9个月 VS 24.6个月），中位无进展生存期缩短（1.9个月 VS 3.8个月）。接受抗生素的患者和未接受抗生素的患者的原发疾病进展的发生率相似（52％ VS 43％）。
研究人员推测，抗生素(ATB)可影响肠道菌群的完整性，而肠道菌群在调节宿主先天免疫和获得性免疫应答中起关键作用。
2020年4月，肿瘤学年鉴公布了一项新数据，再次证明抗生素会影响PD-(L)1抑制剂的疗效。
本次研究为一次汇总分析，入组患者为1512例非小细胞肺癌患者，分别接受接受阿特珠单抗或多西他赛治疗，169名患者（22.3％）在接受阿特珠单抗治疗期内接受了抗生素治疗。
结果表明，接受抗生素治疗的阿特珠单抗组患者的中位OS明显短于未接受抗生素治疗的患者（8.54个月 VS 14.06个月）。
图注：接受PD-(L)1抑制剂和抗生素治疗的患者总生存期数据
免疫治疗过程中，有些患者会出现胃部不适，这个时候，不少病人会尝试使用所谓的“护胃药“。
质子泵抑制剂（PPI）是继H2受体阻断药后的一类重要的抑制胃酸分泌药，也是目前抑制胃酸分泌作用最强的一类药物。目前临床常见的本类药物有奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。
研究表明，质子泵抑制剂也会降低PD-(L)1抑制剂的疗效。
在上述提到的肿瘤学年鉴公布的新数据中，757例接受阿特珠单抗治疗的晚期肺癌患者中有234名患者在接受阿特珠单抗治疗的同时还接受过质子泵抑制剂的治疗。
与未使用质子泵抑制剂的患者相比，阿特珠单抗组中使用质子泵抑制剂的患者中位OS明显缩短（9.63个月 VS 14.52个月）。
图注：接受PD-(L)1抑制剂和质子泵抑制剂治疗的患者总生存期数据
研究人员分析，质子泵抑制剂(PPI)也与肠道菌群失调、细菌丰富度降低和T细胞耐受性增强有关。然而，目前关于PPI对PD-1抑制剂疗效影响的信息较少。
综上所述，免疫抑制剂、抗生素以及质子泵抑制剂均会降低PD-(L)1抑制剂的疗效。因此，出现免疫相关不良反应时，一定要慎用免疫抑制剂；其次，如果在治疗过程中，出现了明显的感染症状，抗生素是一定要用的，但是不推荐滥用抗生素；最后，如果没有明确的胃酸分泌过多，也不建议轻易使用质子泵抑制剂！
参考资料：
https://www.targetedonc.com
https://www.annalsofoncology.org
https://clincancerres.aacrjournals.org
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